免疫调节疗法结合软骨素酶治疗脊髓损伤的疗
2018-5-5 来源：不详 浏览次数：次创伤性脊髓损伤引起的脊髓下行神经轴突的消失或脱髓鞘，往往导致严重而永久的神经功能障碍。研究表明，这种伤后演变机制不仅由原发损伤带来，而且是由一系列炎症反应介导的细胞破坏过程，例如巨噬细胞和小胶质细胞的激活、趋化因子和细胞因子的生成等，协同加重了原发伤及其周围组织的损伤，限制了神经细胞修复的能力。这类炎症反应所介导的细胞破坏即称为二次损伤。
最近，在传统的炎症介质以外，人们还发现了神经元修复的抑制因子——软骨素蛋白多糖（chondroitinsulfateproteoglycans，CSPGs）。它是疤痕形成过程中由神经胶质细胞产生的，存在于细胞外基质。GSPGs通过抑制轴索跨病灶延伸及近病灶神经元侧支发芽等行为，限制神经元重塑修复。而软骨素酶ABC（chondroitinaseABC）——一种细菌酶，可通过去除GSPGs，减弱GSPGs对神经修复的抑制作用，从而减少二次损伤。此外，来自克利夫兰诊所神经外科脊柱中心的MatthewJ.Grosso团队在大鼠脊髓损伤模型中发现神经保护作用的免疫调节药物，例如耗竭炎症免疫细胞的氯膦酸二钠脂质体(liposomalclodronate)，以及抑制cAMP水解而减少促炎产物生成、具有促进轴索再生功能的咯利普兰(Rolipram)。
目前已知，当软骨素酶ABC或者免疫调节治疗独立使用时，均对脊髓损伤有神经保护和潜在的神经再生作用。但软骨素酶ABC与免疫调节药物的联合，是否会在脊髓损伤的治疗中体现更大的优势？为了回答这一问题，MatthewJ.Grosso及其团队完成了一项对照实验，结果于年5月27日发表于《Neurosurgery》杂志。
实验以中胸段脊髓半切损伤成年大鼠模型为研究对象，采取氯膦酸二钠脂质体、咯利普兰联合软骨素酶ABC治疗为实验组（联合治疗组），并与空白对照组、单纯免疫调节（氯膦酸二钠脂质体/咯利普兰）治疗组及单纯软骨素酶ABC治疗组进行比较。结果发现在第14天至第42天，联合治疗组大鼠的下肢活动能力明显改善（图1）。
图1：Gridwalk实验所得的患肢步数（footfall）百分比。Control：对照组；clodronate/rolipram：单纯免疫调节（氯膦酸二钠脂质体/咯利普兰）治疗组；ChABC：软骨素酶ABC治疗组；clodronate/rolipram/ChABC：联合治疗组
而且联合治疗组脊髓损伤最终的病变范围较其它各实验组显著减小（图2）。
图2：脊髓损伤的范围：A：对照组；B：单纯免疫调节治疗组；C：软骨素酶ABC治疗组；D：联合治疗组
损伤处浸润的巨噬细胞数量，联合治疗组(65.6+/-8.8)较空白对照组(95.1+/-16.3,p0.),及软骨素酶ABV治疗组(83.3+/-10.8,p0.05)显著减少（图3）。
图3：巨噬细胞数量。Control：对照组；clodronate/rolipram：单纯免疫调节（氯膦酸二钠脂质体/咯利普兰）治疗组；ChABC：软骨素酶ABC治疗组；clodronate/rolipram/ChABC：联合治疗组
采用注射轴索示踪剂葡聚糖-德克萨斯红（Dextran-TexasRed，Dex-TR）观察各组逆行性轴索退行性变（Retrogradeaxonaldegeneration/axonaldie-back），可见联合治疗组大鼠脊髓损伤继发的逆行性轴索退行性的程度较空白对照组显著减小（图4）。
图4：逆行性轴索退行性变的长度。Control：对照组；clodronate/rolipram：单纯免疫调节（氯膦酸二钠脂质体/咯利普兰）治疗组；ChABC：软骨素酶ABC治疗组；clodronate/rolipram/ChABC：联合治疗组
综上所述，研究人员通过动物实验，表明免疫调节药物与软骨素蛋白多糖抑制剂联合治疗能显著增强脊髓损伤后运动功能的恢复，其主要作用机制可能在于联合治疗具有更好的神经保护作用与潜在的促神经再生反应的能力。
（本文由钱春华编译，医院Song审校）
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