张玉蛟质子治疗非小细胞肺癌当前证据和未

我们认为对于高风险、体积较大、位于中央或靠上的肿瘤患者,采用低分次剂量的分次模式质子治疗是一种很好的选择,能获得高BED,同时允许正常组织分次照射间得以修复。

三类早期NSCLC患者可能尤其适合接受质子治疗:光子治疗会导致不可接受高肺炎风险的患者；肿瘤邻近危及器官而不能接受光子消融放疗的患者;先前照射野内复发的患者。

几项研究证实了在局部晚期NSCLC采用质子治疗能提高照射剂量,同时避免照射正常组织的优势。

来源：世界医疗器械年1月

作者：张玉蛟

编译：张喜乐

张玉蛟(JoY.Chang)，美国MD安德森癌症中心胸部肿瘤放疗主任和立体定向放射科主任，德克萨斯大学终身教授、博士后导师，中美放射治疗和肿瘤学协会主席。

一引言

目前世界范围内非小细胞肺癌(Non-SmallCllLungCancr,NSCLC)已成为癌症死亡的首要原因。美国医疗卫生保健系统的两方面公众健康压力增加了肺癌治疗负担。首先,随着“婴儿潮”一代年龄的增长,老年肺癌患者数目将从年约,人次增长到年的,人次。其次,国家肺癌筛查试验显示每年使用低剂量CT筛查肺癌,可使3年内高危患者总死亡率比使用胸片有所降低。若患者、医生和政府采纳该试验的发现,通过CT筛查可发现更多的肺癌患者。在美国,预期肺癌发生率的增加凸显了NSCLC需要新的、有效的治疗方法。

临床证据显示,接受放射治疗时增加照射剂量可提高局部控制率和生存率。然而NSCLC患者照射剂量的提升受限,胸廓内肺、心脏、食管和脊髓等器官可能发生严重毒副反应。质子治疗可降低放疗引起的毒副反应:光子在射束路径上,特别是出射路径上引起电离损伤,而质子不同于光子,穿透组织后,将大部分能量沉积在一定深度。

布拉格峰是质子初始能量和射束路径上组织密度的函数。由于质子深度-剂量分布特点,使得剂量沉积于特定靶区,并得到最小的出射剂量(图1)。质子治疗能够保持器官剂量体积限量的同时,减少健侧肺、心脏、食管和脊髓等危及器官的照射(图2)。未来质子治疗将为基础肺功能较差或接受同步化疗易发生较严重毒性反应的患者带来益处。

尽管质子治疗有理论上的优势,但使用质子治疗NSCLC仍有几点争议。这项技术若广泛应用于临床,面临的挑战是如何保证可靠的高质量质子束。并且,质子治疗的治疗费用高昂,使得临床医生在改变治疗方法前需要充分地认识质子治疗和一些新的光子治疗技术,如三维适形放疗[3-Dimnsional(3D)ConformalRadiothrapy,3DCRT]和调强放疗(Intnsity-ModulatdRadiothrapy,IMRT)的优劣。因此,我们回顾了质子治疗NSCLC技术方面的问题,并评估了其应用于早期和晚期NSCLC治疗的临床研究证据。

二质子治疗技术和生物学基础

单一能量质子束产生窄的布拉格峰临床应用有限。为了覆盖靶区,需要拓宽布拉格峰,一系列布拉格峰沿着连续能量谱展开,得到覆盖靶区体积的均匀剂量分布,同时避免照射远端器官(图1)。目前质子剂量使用60Co戈瑞(Gy)相当剂量(CobaltGrayEquivalnt,CGE)表示,即与光子照射处方剂量产生相同效应时质子剂量的转换因子。该因子称为相对生物学效应(RlativBiologicalEffctivnss,RBE),定义为一试验系统中产生特定生物学效应的光子照射剂量与产生相同生物学效应需要的质子照射剂量比。对于质子治疗,RBE公认值为1.1。

质子治疗文献中另一个有用概念是生物有效剂量。虽然对放射生物学的深入讨论已超出本综述的范畴,但需要特别注意的是,辐射对组织的影响取决于总剂量以及每次照射的剂量(叫做分次剂量)。通常,使用小的总剂量、大分次剂量的方案与使用大的总剂量、小分次剂量的方案可以产生相同的生物学效应。因而在比较两个不同放疗方案时,首先将每种方案转换成一个统一量,即使用分次剂量(FractionSiz,FS)和总剂量(TotalDos,TD)计算得到一个单一值,称为生物有效剂量(BiologicalEffctivDos,BED):BED=TD×(1+FS/(\))

这里,\比值为放射生物学参数,反映相关组织放射生物敏感性。当考虑肿瘤治疗时,使用BED公式比较不同放疗方案非常重要,下面会详细讨论。

目前使用两种质子治疗模式。被动散射质子治疗(Passiv-ScattringProtonThrapy,PSPT),3D治疗计划可得到适形剂量分布,治疗时,使用补偿片形成束流末端射束形状,使用准直设备限制照射野范围。

第二种治疗模式是扫描束质子治疗,利用不同能量的笔形束扫描产生一个个单一的“点”或体素构成肿瘤,得到适形的质子束剂量分布。调强质子治疗(Intnsity-ModulatdProtonThrapy,IMPT)通过逆向治疗计划程序使用目标函数同时优化笔形束强度和能量,可得到合适的肿瘤体积内数以百计体素的放射剂量。一些单位使用另外一种扫描束技术即均匀扫描,可在组织结构的平面或层面得到均匀剂量,取代单独体素的剂量雕刻。

虽然被动散射和笔形束扫描技术利用布拉格峰避免正常器官受到过多照射剂量,但笔形束扫描法如IMPT比PSPT得到的剂量分布更加适形。然而,更精确的IMPT技术意味着更小的外放边界,对移动靶区显然不利。因此,大多数中心治疗胸部肿瘤没有采用该技术。我们中心目前进行IMPT治疗肺癌临床前研究,但临床上仅考虑运动幅度较小(5mm)的纵膈肿瘤使用该技术。

三质子治疗的优势和挑战

质子治疗相比光子治疗的理论优势是能够更好地保护正常组织。患者接受质子治疗时通过两种策略来提高临床效果。首先,放射肿瘤医师可以保证剂量限值的同时提高靶区照射剂量。或者,保持处方剂量不变,利用质子治疗技术最大可能地减少正常组织剂量,使其远低于剂量限值。

图示说明了第一种治疗策略,MD安德森癌症中心2项研究显示,给定一系列正常组织剂量限值,质子治疗比光子治疗能得到更高的靶区照射剂量(图1)。Chang等对25例I期或III期NSCLC患者分别设计3DCRT、IMRT和PSPT计划]。研究发现,使用质子治疗在保证一定剂量限值同时显著提高了肿瘤剂量。在I期NSCLC患者中,处方为66Gy的光子3DCRT计划,肺接受至少5Gy(V5)、10Gy(V10)或20Gy(V20)照射的平均总体积分别为31.8%、24.6%和15.8%。尽管质子治疗处方剂量提高到87.5CEG(约增加33%),但在3种技术中,质子治疗的肺受照体积是最小的(V5、V10和V20分别为13.4%、12.3%和10.9%)。对于III期NSCLC患者,处方剂量为63Gy的光子3DCRT计划和提高到74CGE的质子治疗,肺的V5、V10和V20平均总体积分别为54.1%、46.9%和34.8%,和39.7%、36.6%和31.6%。在所有病例中,质子治疗的肺、脊髓、心脏和食管受到的辐射剂量包括累积辐射剂量比3DCRT或IMRT低。最近,Zhang等进行的虚拟临床研究中,比较了一组不能接受超过63CGEIMRT治疗的局部晚期肿瘤患者的IMRT、PSPT和IMPT计划。计算每种技术的剂量体积直方图后发现,IMPT比IMRT或PSPT能更好地保护肺、心脏、脊髓和食管,因而允许提高治疗处方剂量。实际上,研究发现这些患者的肿瘤平均最大剂量可提高到84.4CGE(范围为79.4~88.4CGE),同时保持正常组织限值在正常范围内。

其他一些剂量学研究分析了保持靶区处方剂量不变,如何使正常组织受到辐射最小,以改善NSCLC患者毒性的可行性问题。Rgistr等比较分析了中央型I期NSCLC患者采用PSPT、IMPT和基于光子放疗的50Gy/4F治疗方案。2种基于质子的技术均比相同基于光子技术的肺、主动脉、臂丛、心脏和脊髓的受量低。Hopp等同样比较了8例患者光子和质子的立体定向治疗,与Rgistr等研究结果相同,质子放疗比光子放疗在保护正常组织方面更优。在正常肺组织的保护方面区别尤为明显,质子治疗比光子治疗的肺平均剂量低约为2.17CGE。MACDonald等比较了早期NSCLC接受PSPT、IMPT和光子立体定向放疗(StrotacticBodyRadioThrapy,SBRT)治疗,与Rgistr等和Hopp等一样,MacDonald等发现虽然质子治疗的皮肤和胸壁剂量稍高,但是质子放疗比光子放疗在肺、食管、支气管树和脊髓方面更优。但这一观点仍存争议,最近Ciura等的一项研究发现使用3个或4个射野的质子治疗比光子治疗能更好地保护胸壁。

提供高质量的治疗技术,不管是PSPT,还是IMPT均存在极大的技术挑战。利用布拉格峰的特性,相同剂量特性允许放射肿瘤医师减少对正常组织照射,但质子治疗在肿瘤运动和密度变化时容易受到影响。因而当使用质子放疗治疗NSCLC时,精度极其重要,同时在制定治疗计划时需要考虑呼吸运动。

幸运的是质子放疗系统设计时减弱了运动对放疗精度的影响。4DCT计划能在整个呼吸周期或某一特定时相对肿瘤进行照射。而且,各种各样的体外固定架和装置能提高患者摆位重复性,减小分次间摆位误差。只要可能,特别当采用消融疗法时,每次治疗时需进行机载成像验证治疗精度在亚毫米级以内。对于一些患者,需自适应重计划以补偿解剖位置改变和肿瘤缩小等造成的初始计划剂量分布改变的影响。

由于PSPT治疗计划设计与3DCRT类似,设计一些复杂的剂量分布有一定困难,尤其对一些古怪或凹形的剂量分布。IMPT比PSPT在剂量适形方面要好,但需要细致的质量保证和呼吸补偿来保证IMPT的高精度要求。为此,可靠的优化IMPT计划可以明显改善适形度,减小运动或解剖结构改变引起的剂量照射的不确定性。我们以前提及的,优化的质子放疗计划需要在整个呼吸周期内基于肿瘤最大密度投影影像上勾画4D肿瘤内靶区体积。我们中心后续研究中,收集了8例接受光子放疗的每周4DCT影像数据,基于初始模拟情况设计质子治疗计划,在每周扫描图像上重新计算剂量分布。结果发现,若治疗时仅采用皮肤标记摆位,高达25%的CTV将丢失,而若采用每日X射线进行骨性配准,约9%的CTV会丢失。然而,与我们最先的研究一致,若在最初治疗计划制定时考虑4DCT肿瘤运动,可在治疗周期内能保证足够的CTV覆盖。我们中心和其他一些研究中心将继续深入研究移动靶区的质子治疗方面的问题。

四早期NSCLC临床结果

历史上,早期NSCLC不能手术(或拒绝)手术患者可选择常规分次放疗。由于正常组织剂量限制,放射肿瘤医师通常使用光子照射,单次1.8或2.0Gy,靶区总量60~66Gy。虽然这种方式可以治愈一部分患者,但结果通常较差,5年局部控制率仅30%~50%,总生存率为10%~30%。

结果较差的解释是,在进一步提高剂量有可能引起辐射诱导毒性前,大多常规光子放疗达到的生物有效剂量(BilogicallyEffctivDos,BED)只有80Gy,这个剂量对完全杀伤肿瘤还不够。高的放射剂量可以获得高的肿瘤控制率支持这一解释,在过去20年里,人们深入研究剂量提升方面问题,目前剂量适形技术以保护更多正常组织变得日益成熟。这些临床研究证实了剂量效应与局部控制率和总生存时间之间的关系。为此,放射肿瘤医师寻找一种提高BED以杀死肿瘤同时避免正常组织过度毒性反应的方法。目前使用的适形技术包括以改善治疗计划剂量分布的质子治疗和(或)大分次剂量(低分割)技术。

为了验证提高BED能改善疗效,临床研究发现,早期肿瘤患者使用立体定向光子放疗,局部控制率能达到80%~98%。实际上,Onishi等发现不同的SBRT分次模式,BED≥Gy比BEDGy能获得更高的5年局控率(91.9%vs.73.6%)和更长的总生存率(88.4%vs.69.4%)30。对周围型病灶或至少距关键正常器官2cm,使用处方剂量为54~60Gy/3F或48~50Gy/4F的等剂量线包绕靶体积,BED≥Gy,因中心资源、经验和质量保证的差异,患者3~4级毒性发生率通常为0%~15%。

对于大多数周围型肿瘤,光子SBRT治疗时通常具有高精度、低毒性的特点,而且费用要低于质子治疗。然而,大分割质子治疗在治疗肿瘤位置靠近敏感中央结构或紧靠臂丛时,能改善疗效-毒性比。

这类患者,若采用以上提及的光子消融剂量分次模式时,会引起高毒副作用和致命并发症,包括严重性肺炎、气管或大血管破裂、食管溃疡和放射性脊髓炎。接受60~66Gy/3F治疗的70例患者II期研究发现,中央型病灶的2年严重毒性发生率明显高于周围型。MD安德森癌症中心超过例早期或复发NSCLC患者,周围型和中央型病灶,肿瘤直径小于4cm,接受50Gy/4F治疗(组织不均匀修正)。24个月随访结果显示,所有病例局控率超过95%。尽管周围型病灶毒性反应较小,但一些中央型肿瘤患者出现慢性3或4级毒性。为了满足剂量-体积约束,需要舍弃部分计划靶区[48]。一项高风险放疗研究发现,照射野内复发NSCLC患者接受光子立体定向放疗,局控率能达到95%,但3或4级肺炎发生率为27%。

一种避免高风险病例发生毒性反应的方法是使用光子SBRT较为温和的剂量分次方案(如70Gy/10F)。然而,一种更值得探索的方法是利用质子放疗的剂量学优势代替光子立体定向放疗。撰写这篇综述时,使用质子治疗早期NSCLC前瞻性研究的临床研究还相对较少(表1)。Bush等采用实时透视显像验证患者位置,但并未对呼吸运动进行校正,68例患者接受51~60CGE/10F治疗。尽管技术过时,并且BEDCEG(参照Bush研究,接受60CGE/10F治疗的患者BED为82CGE),但三年局控率和疾病特异性生存率分别为74%和72%。且没有患者发生急性肺炎、早期或晚期食管或心脏毒性。Nihi等对37例患者进行照射,60CGE/6f,采用3DCT模拟、呼吸门控和实时数字X射线摄影等位置验证技术,报道了24个月局控率为95%。Hata等报道了21例I期NSCLC患者,接受50~60CGE/10F照射,2年总生存率和疾病特异性生存率分别为74%和86%。研究发现除一患者外,随访中患者的肿瘤均得到控制,毒性较低,且没有发生三级以上副反应。

Chang等对肿瘤位于中央或靠上无法手术IA期(T1N0M0)NSCLC、IB(T2N0M0)NSCLC和选定的II期(T3N0M0)NSCLC进行了I/II期前瞻性质子治疗的研究。和上述使用大分次剂量研究不同,Chang等采用更低分次剂量的分割技术治疗18例患者,总剂量为87.5CGE,分次剂量2.5CGE。中位随访时间为16.3个月,没有患者发生4或5级毒性反应。最常见不良反应为2级皮炎(67%患者)、2级疲乏(44%)、2级肺炎(11%)、2级食管炎(6%)和2级胸壁疼痛(6%)。局控率达到88.9%,但38.9%患者会发生区域淋巴结或远处器官转移。Iwata等报告了类似较高的3年局控率和总生存率分别为81%和73%。在1项57位患者采用80CGE/20F或60CGE/10F的分次模式的前瞻性试验中,仅1例接受了较高剂量的患者发生了3级肺炎。值得注意的是,7例患者发生肋骨骨折,3例受到80Gy照射时发生了3级皮炎。因此,在使用大剂量质子治疗时,需要强调检查入射处剂量的重要性。

最后,在一项较低分次剂量的分割方案的回顾性研究中,Shioyama等分析了28例I期NSCLC患者,接受平均总剂量为76CGE,单次平均剂量为3CGE(范围为单次2~6CGE)的质子治疗。IA期患者(直径3cm)5年总生存率为77%,局控率达到89%。仅有1例发生3级急性毒性反应,没有发现发生晚期反应。后3项研究证明,尽管使用低分次剂量的分次模式,但预后能达到与光子立体定向放疗同样惊人的疗效。

因此,我们认为对于高风险、体积较大、位于中央或靠上的肿瘤患者,采用低分次剂量的分次模式质子治疗是一种很好的选择,能获得高BED,同时允许正常组织分次照射间得以修复。

值得注意的是,即使剂量不同、分次模式和摆位、固定、呼吸补偿和几何验证技术存在差异,上述研究均达到了较高的局控率和较轻的毒性反应。质子治疗是否取代光子治疗取决于患者情况和临床判断。

三类早期NSCLC患者可能尤其适合接受质子治疗:光子治疗会导致不可接受高肺炎风险的患者；肿瘤邻近危及器官而不能接受光子消融放疗的患者;先前照射野内复发的患者。

为明确质子治疗的临床效果和确定治疗费用是否合理,MD安德森癌症中心对早期或复发NSCLC患者进行了前瞻性随机试验,总剂量为50Gy,分4次照射,直接比较质子消融治疗和光子消融治疗。

五局部晚期NSCLC临床效果

局部晚期(III期)肺癌的特点是原发肿瘤较大和侵犯纵膈淋巴结,毗邻中央危及器官,且这些癌症具有高远处转移率。局部肿瘤侵润是死亡的主要原因,多项回顾性研究证明改善局部控制能提高总生存时间。

晚期肿瘤毗邻中央危及器官,这对NSCLC患者接受放射治疗带来了挑战。因此不能使用大的单次剂量,避免引起严重损伤。相反,若使用常规分次模式(1.8~2.0Gy),须同步提高照射总剂量,或适当增加分次剂量(2.5~5.0Gy),或使用放射增敏剂以增加放疗敏感性。前两种方法目的是对易复发区域同步补量,如PET显像阳性区域,同时对低危区按常规分次模式进行照射。所有的方法都将可能增加放疗毒性反应,正常器官的剂量约束限制了其应用。

剂量学对比研究显示,质子计划比光子计划的正常器官受量要低,因此可以提高质子治疗剂量。几项研究证实了在局部晚期NSCLC采用质子治疗能提高照射剂量,同时避免照射正常组织的优势。

Nakayama等回顾性分析了35例II期或III期NSCLC无法手术或拒绝手术的患者,不采用同步化疗,单纯质子治疗的结果(表2)。质子平均剂量为78.3CGE(范围为67.1~91.3CGE),中位随访时间为16.9个月。一年总生存率和局部无进展生存率分别为81.8%和93.3%,两年的总生存率和局部无进展生存率分别为58.9%和65.9%,没有发生3级或更严重毒性反应。同样,Sjpal等最近发表的62例局部晚期NSCLC患者回顾性分析,这些患者在到年之间在MD安德森癌症中心接受质子治疗,和铂类或紫杉醇同步化疗,将其与那些曾接受过3DCRT或IMRT治疗的患者的临床效果进行了对比分析。质子组的中位总剂量为74CGE,其他两个光子组中位总剂量为63Gy。虽然质子治疗组患者接受更高的放射剂量,但肺炎、食管炎和血液系统毒性发生率低于光子治疗组患者。

Chang等最近完成了44例III期NSCLC患者III期研究,患者接受74CGE常规分割(单次2CGE)治疗,每周卡铂和紫杉醇同步化疗。尽管治疗疗程强度较高,但没有发生4或5级毒性反应,3级毒性也非常少:最常见的3级非血液系统毒性为皮炎5例,食管炎5例,肺炎1例。由于该治疗方案的耐受性好,所有患者能完成治疗。中位总生存时间为29.4个月,1年总生存率和无进展生存率分别为86%和63%。

尽管这些回顾性和单组前瞻性研究结果令人振奋,光子与质子放疗的III期对比研究为这两种治疗方式的选择提供了指导。因此,MD安德森癌症中心目前进行的一项随机试验,对比影像引导自适应适形光子放疗与影像引导被动散射质子放疗治疗局部晚期NSCLC。试验的主要终点是发生三级放射性肺炎(NCT00915)。MD安德森癌症中心接下来将进行前瞻性I/II期研究,研究60Gy/15F的治疗方案,确定能否使用质子治疗对局部晚期患者采用大分割照射方式。期待这些实验的结果能够增加局部晚期NSCLC质子治疗方面的知识,帮助这些致死疾病的临床治疗抉择。

最后,分析一下今年早些时候首次发表的RTOG实验的初步结果。在2x2析因试验中,患者接受光子同步放化疗,随机分为两个放射剂量(60Gy和74Gy)和伴或不伴西妥昔单抗同步化疗。令人惊讶的是,11个月的初步分析显示,大剂量随机组未改善总生存期。这个结果的解释是剂量提升并无肿瘤控制优势,这违背了基本生物学和包括II期和III期前瞻性试验在内的大量证据。相反的解释为RTOG中使用光子放疗技术,74Gy增加了毒性。有可能74Gy剂量仍是不够的(早期NSCLC数据建议在没有放射增敏剂时需要BED达到Gy,但至今尚未明确同步化疗时的剂量阈值),以后应该考虑使用影像引导大分割放疗方式来提高生物学剂量。若后面的解释是正确的,那么质子放疗将在正常器官剂量学上比光子放疗更有优势。这个费解的实验结果引发许多争论,但我们希望这些问题会在最终结果发表时得到答案。

六结论

由于质子的物理特性,新的质子放疗技术可以提高局部照射剂量,提高NSCLC患者局控率和生存时间。剂量学研究同样证明质子放疗较光子放疗在保护正常胸部器官方面有明显的剂量学优势,早期和局部晚期NSCLC接受质子治疗后临床受益显著。但复杂技术的挑战和高昂的质子治疗费用需要更深入的优化和临床研究。正在进行的随机试验的完成也将帮助明确质子治疗的有效性,以及该技术是否可以广泛应用于NSCLC治疗。

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