阿尔茨海默症的现状及研究方向的八大领域

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▲资料来源：curealz.org图片制作：览博知道

随着中国老龄化的加剧，阿尔茨海默症逐渐被重视，阿尔茨海默症相关数据也于近年才开始被统计和处理。这也是造成国内阿尔茨海默症发病率急剧上升的一个原因。故本文开头以美国统计数据来说明问题。

在某种程度上，阿尔茨海默症已经不单纯的是一种疾病，而变成一种社会问题，我们的科学家致力于在各个领域去探究并寻求解决方法。

GenestoTherapies?/药物筛选

“治疗基因”计划旨在：

阐明全基因组测序鉴定基因对阿尔茨海默症患病风险影响的作用机制,确定潜在药物或其他治疗方案对这个作用机制的干预。

在已经确定的阿尔茨海默症基因和候选基因中，全基因组测序项目筛选了超过60个突变体。其中，根据三个重要标准，目前有20多个突变体是被优先研究的：

?阿尔茨海默症病理学高致病基因排行

?“可药用”，如通过已知的生物系统定义，并且通过典型成功的治疗剂（例如小分子或生物体，例如抗体）产生似乎最易于接近和修饰的蛋白质

?影响最明显的干预因素，包括A-β斑块产生和清除，缠结形成/扩散和神经炎症。

此外，正在使用3-D药物筛选来鉴定和表征新型阿尔茨海默症药物和药物靶标。该项目利用高通量药物筛选与创新的3-D人类细胞模型结合，表现了β-淀粉样蛋白和tau病理学。

确诊及早期检测

生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标。迄今为止，缺乏生物标志物对于阿尔茨海默症的有效干预和治疗造成了巨大的挑战。多种类型的脑成像提供了新的方法，但是昂贵且逻辑上复杂，而血液，脑脊髓液（CSF）或其他容易测试的体液中的生物标志物可以成为常规医学筛查方案的一部分，能够实现早期的阿尔茨海默症的诊断。

发现容易监测的生物标志物可以帮助我们在最期检测到阿尔茨海默症，并且可以使我们在发生损伤之前进行治疗。此外，具有临床意义的生物标志物对于在临床研究中显示疗效至关重要，这是当今这一领域的严峻挑战。大量正在进行的研究旨在确定一组新型血液生物标志物，并将其潜在应用的检查作为诊断剂。

先天免疫

炎症和其他免疫应答在阿尔茨海默症中的作用

炎症是大脑对创伤的应激反应，无论是感染还是受伤。它也已经成为阿尔茨海默症的病理级联的必要组成部分，使得A-β聚集和tau蛋白的聚集在临床上可以被诊断。然而，每种蛋白质的作用，为什么它们存在于大脑中，以及它们与炎症的相互关系仍然是个问题。治疗阿尔茨海默症基金会正在支持研究神经炎症过程和反馈机制，揭示淀粉样蛋白与大脑中的感染的相互联系。

RobMoir博士的实验室最近提出了一个新颖的想法：A-β是先天免疫系统的一部分，属于称为抗微生物肽（AMP）的蛋白质家族。与产生抗体并引发炎症的反应性免疫系统不同，先天免疫系统在进化上非常原始，并通过对病原体立即作出反应而起作用。因为大脑没有产生像身体其他部位的病原体特异性抗体的反应性免疫系统，因此AMP作为通用的天然抗生素起到防止入侵病原体的作用。体外A-β可以抑制至少八个临床上重要的病原体的生长。此外，来自阿尔茨海默症患者大脑的样品具有特异性的A-β介导的抗微生物活性。

发现A-β在先天免疫中的作用确定了先天免疫系统的药理学作用，作为治疗阿尔茨海默症的新希望。

微生物

微生物群是我们每个人身上都存在的，有一些是有益而另一些是致病的。人体内的微生物细胞总数比人体细胞还要多0倍。最大的微生物群存在于肠道中。神经系统疾病的研究发现，肠道中的一些微生物改变可能使得大脑中某些化学物质的生成。治疗阿尔茨海默症基金会的研究人员正在调查微生物群是否可能调节早期阿尔茨海默症病理进展。

诺贝尔奖获得者ElieMetchnikoff认为，“良好的肠道细菌”可能会延缓衰老，并对与认知恶化相关的焦虑和抑郁症状有改善。肠道微生物系统的培养已经成为常见的做法。虽然在受控的临床研究没有标明益生菌具有更多的积极作用，但某些研究结果的确表明，肠道微生物组合对正常脑功能至关重要。

最近进行一项研究，微生物群与大脑之间的关系存在着双向通信系统。结果表明，在疾病条件下，大脑和微生物组织之间的“关联”可能会被破坏，并加强促进病理学的有害途径。大脑活动异常可以改变肠道状况，导致与神经炎症相关的肠道细菌升高，健康状况不佳。肠道微生物组合的变化反过来又增加了代谢物的增加，从而加剧了大脑中的神经炎症，焦虑和抑郁。

病理学途径

一些资助的研究项目已经达到药物开发的阶段，但我们通过为疾病的潜在原因和机制提供额外的研究来继续扩大对阿尔茨海默症的理解。病理学途径和系统类的项目旨在阐明阿尔茨海默症已知的病理学特征，如A-β的积累，Tau蛋白的增殖和炎症的发生、进展的机制等。

干细胞模型

干细胞是人体转化并用于修复和补充其各种组织的通用“原始材料”。因为这些细胞是未分化的，所以它们可以分化成各种类型的细胞。使用称为诱导多能干细胞（iPS细胞）的新工具，可以从成年人身上获取皮肤细胞并将其返回到干细胞状态。通过重新定位来自阿尔茨海默症患者的皮肤细胞并将其转化为神经细胞，我们能够在实验室中研究阿尔茨海默神经元（神经细胞）。这些阿尔茨海默神经元可以在通过将其移植到宿主小鼠的大脑中进行研究。

治疗阿尔茨海默症基金会干细胞联盟团队开发，研究和维护了将用于筛选新药的阿尔茨海默症神经元。这种“干细胞库”可供世界各地的这些研究人员和其他研究人员加速进行药物筛选。

“纽约时报”报道，使用非胚胎干细胞，DooKim和RudyTanzi在培养皿中成功培育了阿尔茨海默神经元，并直接观察到A-β和Tau蛋白的病理学变化。据Tanzi介绍，这种近乎理想的阿尔茨海默症实验室模型将“急剧加速药物测试”。这一突破也有助于确认长期争议的A-β假说，允许研究人员准确地了解A-β如何刺激Tau蛋白的缠结。

新项目正在通过添加炎症标记物和模拟血脑屏障的作用来扩大模型的范围和效用，从而使人类神经元环境的实验室复制更加精确。

治疗策略

“治疗策略”项目包括制定、评估和完善阿尔茨海默症的潜在疗法。

加州大学圣地亚哥分校的StevenWagner博士和哈佛大学/医院实验室RudyTanzi博士正在开展研发一种调控γ-分泌酶的药物，而γ-分泌酶是淀粉状蛋白质产生的关键因素。他们的研究已被国立卫生研究院（NIH）认定为高优先级的，需快速跟进的“蓝图”计划中。在阿尔茨海默症治疗基金会支持下，Tanzi和Wagner已有两个正在进入临床试验的候选药物。

基因工程

阿尔茨海默氏症基因工程?III期为全基因组测序。I期和II期提示我们哪些基因与阿尔茨海默氏病有关，而III期的研究将使我们能够评估整个人类基因组，其中96%的“基因”是不表达却参与调节基因活性的DNA。通过尝试找出所有参与阿尔茨海默病的易感基因，我们将知道所有直接影响阿尔茨海默氏症的DNA变异，并确定所有调节这类DNA变异的调控NDA变异。

虽然阿尔茨海默氏症的患病风险和敏感性很大程度上由遗传性基因组和DNA决定，但表观遗传变异也可能引发患病。表观遗传变异指改变了特定基因的激活和表达类型，但并不改变DNA序列本身。

通过研究阿尔茨海默氏症相关基因组，基因的表达和表观遗传学，我们可以从生物水平上精确了解每个阿尔茨海默氏症的相关基因如何在功能上影响疾病的发展。这些发现不仅可以用于更好地理解阿尔茨海默氏症的成因，而且可以指导减缓、抑制甚至逆转疾病进程的药物发现工作。

参考链接：

[]curealz.org

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