164期ZIKA病毒相关的成人神经系统

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·综述·

ZIKA病毒相关的成人神经系统疾病：格林巴利综合征，脑炎和脊髓炎

徐曼曼译；梁连春审校

（LauraS.Mu?oz，etal;ZikaVirus–AssociatedNeurologicalDiseaseintheAdult:Guillain–BarréSyndrome,Encephalitis,andMyelitis.SeminReportMed.）

自年起，ZIKA病毒（ZIKV）在美洲引起了一场大规模的感染爆发。在ZIKV流行的同时，神经系统疾病的发生率也在不断增加，其中格林巴利综合征（GBS）、脑炎和脊髓炎被认为与此病毒感染有关。我们在此回顾了能够提示ZIKV与发生在成人的神经系统疾病的相关证据。通过搜索诸如PubMed这样的数据库以及世界卫生组织（WHO）监测系统来寻找支持此相关联系的文献。截至年6月1日，在PubMed上使用搜索词“ZIKA”共检索到篇已出版文献。在这些出版物以及WHO和其它卫生组织的出版物中，有20篇文章将ZIKV与除了小头畸形之外的神经系统并发症联系在一起。它们分别为：人口和监测研究（7例）、病例报告（9例）、病例系列（3例）以及病例对照研究（1例）。如果文章提供与ZIKV神经疾病发病机制相关的信息，也会被包括在内。基于流行病学和病毒学的证据支持ZIKV感染与GBS相关。虽然一些脑病和脊髓炎的病例也被指出与ZIKV感染相关，但现有的证据还很少而且需要有病毒学、流行病学以及病例对照研究去更好的诠释其相关性的特征。

关键词

ZIKA病毒是一种蚊虫传播的黄病毒，与其它已知的亲神经黄病毒存在系统相关性，例如日本脑炎病毒以及西尼罗河病毒。在年，密克罗尼西亚联邦的雅浦岛出现了已知的首次ZIKV病毒的爆发，其感染影响了超过73%的当地人口，并且据估计，有例病例被报道。在当时，这个疾病具有自限性，并以发热，皮疹，结膜炎和关节炎为特点，并且没有严重的神经系统并发症被报道。

当年至年ZIKV持续传播至太平洋地区时，ZIKV感染爆发的开始与格林巴利综合征（GBS）以及其它神经系统疾病之间的时间关系被法属波利尼西亚所记录。上述的观察开启了ZIKV感染与神经并发症有关的假设。同样的时间联系在年早期由发生在巴西东南部的ZIKV的感染爆发所记录，当时疫情发生的同时伴有小头畸形以及GBS病例的显著增加。在年4月，总共有13个受到ZIKV疫情影响的国家报道了GBS的发生率增加和/或GBS病例合并实验室确定的ZIKV感染的发生率增加。其它与ZIKV相关的诸如脑炎和脊髓炎神经系统疾病的发生也被报道。

截至年6月，已经有累计的证据支持ZIKV感染在GBS的发生中所起的作用，但其之间的因果关系仍没有确立。虽然目前对于ZIKV感染在成人其它神经系统疾病中所起的作用还没有统一，但已有早期的观察结果提示上述可能性的存在。本综述总结概括了目前支持ZIKV感染和神经系统疾病相关性的证据。

方法

我们对截止到年6月1日已出版的关于ZIKV的文章进行了检索，检索范围包括pubmed和世界卫生组织（WHO）监测系统、泛美健康组织（PAHO）、欧洲疾病与预防控制中心（ECDC）在内的公共电子数据库。我们将提供ZIKV与包括GBS、脑炎、脊髓炎和其它神经系统综合症等成人神经系统疾病关系证据的文章给纳入进来。我们对ZIKV和上述疾病之间关系的证据进行强调的相关研究进行了总结。

结果

截至年6月1日，以ZIKA为检索词共在PubMed上检索到篇已出版文章。在排除掉回顾性文章、评论以及社评后，我们共找到16篇提供ZIKA相关成人神经系统疾病信息的文章。来自WHO、PAHO以及ECDC的4篇监测文章也同样相关。我们共纳入人口和监测研究（7例）、病例报告（9例）、病例系列（3例）以及病例对照研究（1例）。在这20篇文章中，17篇与GBS相关，2篇讨论了ZIKV与脑炎/脑病之间的关系，只有一篇提到了脊髓炎。总结了相关的文章。如果文章提供与ZIKV神经疾病发病机制相关的信息，其也会被包括在内。

表1将ZIKV和成人神经系统疾病联系在一起的研究

研究类型

临床特征

辅助研究

地点年份

与ZIKV的关系

GBS

病例报告[18]

40岁女性;四肢轻瘫、面瘫、和自主性神经异常

CSF有ACD现象;EMG提示AIDP

法属波利尼西亚,

血清ZIKVIgM/IgG和PRNT检测呈阳性结果

病例报告[21]

24岁女性;发热伴随截瘫

正常CSF,EMG,和MRI

巴西,

血清,CSF,唾液,和尿液ZIKVRT-PCR呈阳性反应

病例报告[22]

51岁女性;面神经麻痹和瘫痪前发生病毒综合征

EMG提示AIDP;CSF有ACD现象;神经根和脊髓根增强

巴西,

血清和尿液ZIKVRT-PCR呈阳性反应

病例报告

35岁男性;Miller–Fisher综合征变异

CSF有ACD现象;颅脑MRI正常

海地,

血清和CSF抗-ZIKVIgM阳性(PRNT90)

病例报告

60岁女性;四肢轻瘫、面瘫

CSF和EMG符合GBS

荷兰,

血清和尿液ZIKVRT-PCR阳性

病例报告

28岁女性;四肢轻瘫和延髓损伤前出现发热症状

CSF有ACD现象;EMG提示AIDP

西班牙,

ZIKV血清学阳性

病例系列(n=2)

年轻的患者和老年人步态障碍和颅神经受累

CSF有ACD现象;EMG呈现脱髓鞘表现;正常的脊髓MRI

马提尼克,

尿液ZIKVRT-PCR阳性

病例对照研究

42例GBS;1对照组(n=98),无发热表现

93%的病例CSF有ACD现象;EMG提示AMAN

法属波利尼西亚,

98%的病例有抗-ZIKV抗体，在对照组为36%;OR:59.7(p0·)

监测研究

里奥格兰德报告的额7例GBS和伯南布哥报道的4例GBS

未报告

巴西,

有发热病史(里奥格兰德);ZIKVRT-PCR阳性(伯南布哥)

监测研究

1例GBS病例确诊为ZIKV感染

未报告

波多黎各,

ZIKVRT-PCR阳性

生态研究

新喀里多尼亚群岛，所罗门群岛，新西兰的GBS散发病例;所罗门群岛在ZIKV疫情爆发时AFP的发生量增加

未报告

太平洋群岛,–

发热病史.新喀里多尼亚群岛的1例病例被确诊为ZIKV感染;有流行病学的联系

监测研究

GBS发生增加的国家(病例数):巴西(1,);哥伦比亚();萨尔瓦多();委内瑞拉();多米尼克共和国(11);洪都拉斯(74);法属波利尼西亚(42);苏里南(19)

未报告

13个国家,–

ZIKV流行时有8个国家的GBS的发生率增加;5个国家至少有1例ZIKV阳性同时合并GBS的病例;25病例ZIKVRT-PCR阳性

脊髓型颈椎病

病例报告

15岁女性;头痛、结膜炎、偏瘫、尿潴留,并且感觉平面在T4水平

脊柱MRI:颈椎和胸椎的T2高信号;EMG和CSF正常

瓜德罗普岛,

血清，CSF,尿液的ZIKVRT-PCR呈阳性

监测研究

伯南布哥州诊断2例AEDM

未报告

巴西,

尿液和CSFZIKVRT-PCR阳性

脑炎/脑病

病例报告

81岁男性;在为期4周的太平洋巡航后，出现了发烧，精神状态改变，和皮疹的症状

颅脑MRI:缺血性病灶与脑膜炎;CSFwith细胞增多，蛋白升高;EEG正常

法国,

CSFZIKVRT-PCR呈阳性反应

病例系列(n=2)[31]

病毒综合征引起的成人癫痫发作;成人急性意识模糊,面神经麻痹,失语,结膜炎和关节炎

病例1:MRI,EEG,CSF检查结果正常;病例2:正常的年龄;EEG:左侧额叶减慢异常;正常CSF

马提尼克,

血清，CSF,尿液的ZIKVRT-PCR呈阳性

缩写:ACD,蛋白细胞分离;ADEM,急性脱髓鞘性脑脊髓炎;AFP,急性弛缓性麻痹;AIDP,急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病;AMAN,急性运动性轴索神经病;CSF,脑脊液;EEG,脑电图;EMG,肌电图;GBS,格林巴利综合征;IgG,免疫球蛋白G;IgM,免疫球蛋白M;OR,比值比;PRNT,空斑减少中和试验;RT-PCR,逆转录聚合酶链反应;ZIKV,Zika病毒

ZIKV和格林巴利综合征

GBS是一种急性进展性麻痹性神经病变，通常由于近期的免疫刺激所引发。通常有感觉神经和颅神经受累，并且在2-4周临床症状会达到高峰。其无力症状趋向对称并且进展迅速。在发生呼吸功能衰竭的病例中，颅神经和自主神经受累的发生率通常达到20-30%。GBS的发生率波动于0.8到1.9/人。GBS的病理生理学机制包括对靶周围神经和脊髓神经根的异常免疫应答，通常在前期感染后1-2周发生。导致其感染的生物中，最具有代表性的是空肠弯曲菌，它与周围神经抗原的分子结构相似。

通过对ZIKV感染爆发期间GBS发生的时间顺序的观察，提示这样的感染可能与GBS的发生存在可能的相关性。在年法属波利尼西亚ZIKV感染爆发的期间，在8周内共报道了26例GBS病例，超过了基线的平均每年发生3到8例GBS病例的发病率。自年起，一些受持续ZIKV爆发影响的美洲国家也对相似的GBS发生增加的时间模式进行了报道。

现在，六项基于人口的支持GBS与ZIKV感染之间关系的监测研究已被发表。一项对太平洋群岛-年的急性迟缓性麻痹监测的分析报告，报导了散发的GBS同时合并临床确诊ZIKV感染的病例。有ZIKV感染的病例在新卡罗尼亚被确诊；然而，只有所罗门群岛的数据提示了AFP的增加与ZIKV感染爆发相关。从年5月到年5月，WHO报导了美洲及加勒比海地区ZIKA爆发时GBS病例大量发生的现象。巴西的监测系统最初共报道了11例可能由ZIKV感染导致的GBS病例。从那之后，波多黎各、哥伦比亚、多米尼加共和国、萨尔瓦多、法属圭亚那、法属波利尼西亚、海地、洪都拉斯、马提尼克、巴拿马、苏里南、委内瑞拉都至少报导了1例GBS合并ZIKV逆转录聚合酶连反应阳性的病例。在这些国家中，有8个国家报道在近期的ZIKV的爆发中出现了GBS发病率的增加。巴拉圭报导其GBS病例增加但无ZIKV的实验室确诊病例。

我们共找到了6个病例报告、2个病例系列以及一个病例对照研究是关于ZIKV相关GBS的。在法属波利尼西亚（）、海地（）和西班牙（），抗黄病毒抗体的出现被用来提示有近期的ZIKV的感染。在近期ZIKV爆发的背景下，巴西（,；）、毛里塔尼亚（）和荷兰（）的一些输入型病例，GBS病例的ZIKV感染用血液和/或尿液样本的RT-PCR检测来确定。在这些病例中，有一个被报道其脑脊液（CSF）的RT-PCR结果提示ZIKV阳性。

在年法属波利尼西亚的疫情时，总共确诊了42例GBS病例，并且在一项病例对照研究中进行了回顾性分析。ZIKV的诊断主要依靠血清学检验。在这42例病例中，有88%的病例被报道出现了与ZIKV感染一致的病毒综合征，平均在神经系统症状出现前6天发生。其GBS的发生有快速进展的特点并且有很高的额面神经麻痹的发生率（64%）。电生理检查发现一例GBS的急性运动轴索性神经病亚型。抗黄病毒抗体的血清学阳性率在GBS组和对照组（无发热症状的人群）显著不同。ZIKV感染暴露和GBS的因果关系测量（比值比）为59.7（95%可信区间：10.4-∞）。没有GBS病例的ZIKVRT-PCR为阳性。19%的GBS病例登革热病毒（DENY）免疫球蛋白M(IgM)阳性，同时ZIKV-IgM也为阳性。这些均被视作近期ZIKV感染的证据，因为DENY与ZIKV抗原之间存在交叉反应性。

法属波利尼西亚的病例对照研究为ZIKV与GBS之间提供了最高级别的证据。监测数据描述的ZIKV与GBS发生的时间相关性同样也支持两者之间关系的存在。然而，我们仍需要精心设计的具有更强的和连续性结果的对照研究去证实因果关系的存在。此外，对待DENV和其它黄病毒阳性的高发区域的血清学检测结果时，对其分析必须谨慎，因为抗黄病毒抗体之间存在交叉反应性。即使是斑点中和减少实验也不能用来区分其不同。目前，最准确的诊断ZIKV感染的方法是用RT-PCR的方法检测其RNA基因组。

ZIKV和脑炎/脑病

脑病指的是合并有精神改变和其它认知障碍伴有或不伴有大脑炎症的一组临床状态，脑炎则提示存在潜在的感染。在当前或既往的ZIKV爆发中均没有提示脑炎的发生率升高。我们也没有找到以人群为基础的研究。然而，有一些散发的，通过CSF的RT-PCR检测确证感染ZIKV的脑炎以及脑病的病例在到年爆发时被公开报导。Carteaux等报导了一例81岁的法国老年男性的病例，其在出现临床表现的10天前，曾去新喀里多尼亚、所罗门群岛以及新西兰巡航。这个病人有发热、皮疹和精神状态的改变，随后出现了昏迷和偏瘫。他的颅脑核磁共振显像（MRI）提示有缺血性病灶和脑膜炎。CSF分析提示炎症伴随有细胞增多和蛋白升高。他的CSF的RT-PCR检测结果为阳性，但血清检测结果为阴性。从他的CSF中分离出了ZIKV而且对感染细胞的培养结果存在细胞病理性变化。毛里塔尼亚的加勒比群岛也报导了两例脑病病例。第一个病例是一个有发热、关节痛、乏力、头痛伴随癫痫发作和意识水平低下症状的年轻人。颅脑MRI、脑电图（EEG）和CSF分析结果均正常。第二个病例是一个70余岁接近80岁的病人，其有急性精神错乱、构音障碍、右面部瘫痪、失语伴有结膜炎、双手水肿、外周关节炎的症状。颅脑MRI提示非特异性脑白质病变，并且其CSF分析结果正常。EEG提示左侧额颞叶出现异常慢波。所有的病例血清、CSF和尿液的ZIKVRT-PCR检测均呈阳性结果，其它脑炎的感染性病因通过PCR被排除。

尽管一些脑炎病例被提示与潜在的ZIKV感染相关，但现在还没有足够有特点的病例或者好的对照研究，所以这个相关性仍然处于假设状态。

ZIKV与脊髓炎

脊髓炎是脊髓的局灶炎症性疾病，会造成运动、感觉和自主神经功能障碍。将脊髓炎作为ZIKV的一个可能性并发症的信息还很有限。从巴西监测系统最初发布的报告中，Araujo等人记录了伯南布哥州的两例急性脱髓鞘性脑脊髓炎病例，他们ZIKVRT-PCR的检测结果阳性。临床病例资料和影像学检查，以及用于检测ZIKV的生物学样本类型均没有被报导。只有一例脊髓炎合并ZIKV感染的病例的特点被完全的描述。一个来自瓜德罗普岛的15岁女性在出现头痛综合征和结膜炎症状的7天后，随之发生了左侧轻度偏瘫和感觉异常、尿潴留和T4感觉双向水平。MRI的T2加权像提示颈部和胸部的脊髓存在病损。肌电图和CSF的分析检测正常。血清、尿液、CSF的RT-PCR检测ZIKV阳性。她的症状在使用了一个疗程共5天,每天1g甲基强的松龙后得到了改善，上述治疗后她不用辅助也可以行走。

现在尚不清楚是否还有更多的尚未被报道或者被详细描述的脊髓炎病例。ZIKV与脊髓炎的关联性始终处于假设状态。

ZIKV和其它神经系统并发症

在监测系统的详细研究中，只有很少的其它神经系统并发症与ZIKV相关的病例，但这些病例并没有充分的特点描述。这样的神经系统并发症包括分离性面神经麻痹（法属波利尼西亚，）和小脑炎（巴拿马，）

ZIKV感染的证据以及成人神经系统发病机制

在ZIKV发现后的不久，早期的感染动物模型实验就开始了。在年，Dick描述了ZIKV的病理性质。在立即接种导致神经细胞退化时，这个病毒在年轻小鼠的大脑表现出高水平的亲神经性，尤其是在海马区。随后，Bell等人描述了ZIKV对正在发育的小鼠大脑的影响。这个病毒感染神经元和胶质细胞从而引起星形细胞活化，并且导致星型胶质细胞明显活跃。海马梨状细胞的特殊嗜色小体非常的明显。ZIKV感染的神经元细胞的细胞质内病毒包涵体与自噬小泡相一致，这也被描述为ZIKV在体外复制上调的机制之一。

最近，ZIKV妊娠期感染的小鼠模型也进一步证实了其亲神经性。ZIKV感染的母体其胎儿的大脑表现出了ZIKV感染的迹象，这也导致了宫内生长受限综合征以及小头畸形的发生。人类来源的诱导多能干细胞（iPSC）模拟神经半球的实验进一步表明，ZIKV感染的目标是神经祖细胞群，病毒会导致细胞的死亡以及对神经发育造成损伤。

成人ZIKV亲神经性的动物实验模型用直接大脑病毒接种或者使用敲除鼠来进行制作。目前，还没有实验室研究叙述展现成人ZIKV亲神经性的全过程。然而，使用RT-PCR对CSF进行病毒检测，细胞培养中已被证实分离细胞的复制能力，以及前述CSF中高滴度抗-ZIKV抗体，支持ZIKV的亲神经性是神经系统并发症的一个潜在的解释。尽管证实因果关系的条件仍需要被完善，但已经有多方的证据一起支持成人ZIKV与神经系统疾病尤其是GBS之间的相关性。

成人ZIKV相关格林巴利综合征的发病机制

ZIKV感染似乎是美洲以及世界其它受蚊媒传播的黄病毒引起的近期疫情爆发时期GBS发病过程中的关键发病机制（图1略）。尽管已经有越来越多的ZIKV感染与GBS相关性之间的证据，其发病机制始终不确定。通常，GBS被认为是由免疫因素介导所致，并且涉及细胞和体液免疫反应。最主要的假设病理机制之一就是特定病原体与周围神经系统间的分子模拟机制。在ZIKV相关GBS的病例中，包括分子模拟机制在内的一些假设被认为是可能的发病机制。ZIKV多聚蛋白被提示与人髓鞘形成、轴突功能和神经发育有关的蛋白相似。所以，ZIKV导致的中和抗体会对周围神经蛋白产生交叉反应并导致免疫介导的损伤（图1a略）。然而，ZIKV感染也可以通过其它可能的机制引发GBS。就像描述DENV那样，抗ZIKV感染的抗体介导增强反应被认为是与ZIKV神经系统并发症相关的潜在机制。尽管ZIKV与DENV的遗传差异达到了40%，它们之间的高中和抗体交叉反应已被证实。在世界上近期受ZIKV疫情爆发影响的国家地区以及仅有DENV的地区，对DENV的免疫记忆反应会增加通过ADE机制引起的ZIKV的复制，这也会导致例如GBS这样的并发症（图1b略），并且最后继发黄病毒感染时，将会引起病毒抗原刺激对免疫系统的放大反应。另外一个假设的机制是ZIKV会引起针对神经、轴突、髓鞘或者施旺细胞抗原的T细胞反应（图1c略）。这个假设是由GBS病例的尸检标本观察到T细胞对周围神经组织浸润的观察结果得来的，这也支持了在GBS中由细胞介导的免疫机制所发挥的作用。类似的，就像在DENV中所观察到的那样，ZIKV可能会诱导B淋巴细胞的多克隆反应从而导致涉及到神经系统的免疫反应加重。ZIKV除了通过免疫系统导致的对神经系统疾病的非直接影响，其对外周神经系统的直接病理性损害也被提出。病毒对于神经元和星形胶质细胞的直接作用是脑炎、脊髓炎甚至是GBS的可能发病机制，这是通过小鼠的观察实验结果得出的结果（图1d略）。免疫介导和病毒直接作用的重叠似乎是有道理的，但由于人类尸检或者活检的证据的缺乏，尚不能得出类似的可能性。

因为这些假设均没有被阐明，需要进一步的研究努力加深对于成人中枢神经系统和周围神经系统ZIKV感染神经系统发病机制的理解。病毒的、宿主的以及环境的因素均需要在未来的机制研究中被包括进来。

结论

ZIKV相关神经系统并发症的范围始终是未知的，然而，GBS、脑炎以及脊髓炎被和近期的ZIKV感染的爆发联系起来。之前提及的一个病例对照研究为ZIKV和GBS之间的关系提供了最高级别的证据支持。大部分的可用数据是从流行病学监测系统的研究衍生出来的，其提示在ZIKV疫情期间伴随有GBS病例的聚集性增加，并且一些脑炎和脊髓炎的病例报告其生物学样本ZIKV检测结果阳性。由于现有证据的局限性，还无法确定成人中ZIKV与神经系统疾病之间的关系。ZIKV导致神经系统异常的潜在发病机制尚不是十分清楚。需要集结全球的共同努力推动精心设计的前瞻性研究的进行，用以评估以上的相关性。与此同时，健康机构需要意识到ZIKV感染可能会引起的神经系统疾病如GBS、脑炎和脊髓炎的潜在威胁。

（本文编辑：王颖）

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