单唾液酸神经节苷脂治疗脊髓损伤的研究进展

脊髓损伤是严重危害人类健康的脊柱脊髓疾患，其治疗至今仍是医学界的难题之一。它带来的劳动能力丧失、功能障碍、经济困难等问题给家庭和社会增添了沉重的负担。因此，研究脊髓损伤的治疗有重要意义。随着对脊髓损伤治疗的深入研究，药物治疗脊髓损伤取得了突破性进展。神经节苷脂(ganglioside)是继甲基强的松龙(MP)之后临床上治疗脊髓损伤的常用药物，其中以单唾液酸神经节苷脂(GM1)的应用最为广泛。以下即对GM1治疗脊髓损伤的相关进展作一综述。

1GM1在脊髓损伤治疗中的作用

1.1神经保护作用虽然脊髓损伤的治疗水平在不断地提高，但是患者神经功能的恢复情况仍不尽人意。治疗脊髓损伤的关键在于保护受损神经，促进神经再生，恢复运动功能，进而从根本上解决脊髓损伤造成的伤残和功能障碍。GM1作为一种安全的神经保护剂，对促进脊髓损伤后神经生长、再生和修复有重要意义。王颖等得出的实验结果显示GM1对大鼠轻中度损伤脊髓组织的保护和功能恢复有重要作用。另有研究证实外源性的GM1能促进神经再生，对损伤后继发性神经退化有保护作用。以上资料均表明GM1可促进神经细胞再生，对伤段脊髓有明显保护作用，在脊髓损伤治疗中起着至关重要的作用。

1.2预防作用脊髓损伤分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤，脊髓原发性损伤之后由于多种因素所引起的脊髓再损伤叫做继发性损伤，继发性损伤对脊髓的损害远大于原发性损伤。因此，如何防止脊髓损伤继发性病变是治疗脊髓损伤的重点。由于继发性脊髓损伤的过程呈一定渐进性，因此该过程成为脊髓损伤后药物治疗的良好时机，正确及时地使用GM1对早期脊髓继发性损伤有较好的预防作用。有关学者将脊髓损伤前应用GM1的实验组与未应用GM1的对照组比较，实验组神经功能评分提高，运动诱发电位得到改善，光镜下见脊髓损伤轻。由此推测，将GM1应用到脊柱手术前可能对术中脊髓意外损伤有一定的保护作用，预防性应用GM1有实际临床意义。上述研究提示我们，脊髓损伤后及早应用GM1和脊柱手术前预防性应用GM1可能对减少医性脊髓损伤及减轻脊髓损伤有一定作用，但是预防性应用GM1并不能完全阻止脊髓损伤的发生和发展，还需进一步的治疗。

2GM1治疗脊髓损伤的可能机制

2.1防止Ca2+失衡，减轻组织水肿脊髓损伤后，伤段脊髓微血管通透性增大导致大量Ca2+内流，从而激活多种蛋白酶和磷脂酶A2，进而引起组织水肿和缺血。GM1可拮抗以上反应，阻止Ca2+内流，减少细胞内Ca2+蓄积，从而防止离子失衡，稳定细胞膜结构和功能，同时GM1还可以通过恢复和活跃细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性,减少钠水潴溜，从而有效减轻细胞内水肿。GM1通过阻止Ca2+内流，减轻组织水肿，在一定程度上抑制了脊髓损伤继发性病变。

2.2阻断神经细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)是机体在自身基因控制下的细胞程序性死亡。研究已证实脊髓损伤后不久，大量神经细胞就开始以凋亡方式死亡并且持续较长时间。细胞凋亡主要由凋亡促进基因和凋亡抑制基因进行调控。Bcl-2是凋亡抑制基因之一，它可抑制多种途径的凋亡。研究发现GM1能促进Bcl-2mRNA合成，增加Bcl-2在损伤脊髓的表达，从而减少或抑制神经细胞凋亡。卓豫等将中度脊髓损伤大鼠随机分为对照组和治疗组，在蛛网膜下腔注射生理盐水或GM1，观察GM1对脊髓损伤后神经细胞凋亡的影响。结果发现对照组及治疗组均有凋亡细胞阳性表达，但治疗组阳性表达显著低于对照组(P＜0.05)，证实了GM1在脊髓损伤后有抗凋亡作用。Gorria等也报道了GM1可阻断细胞凋亡过程。国内外研究均表明GM1抗细胞凋亡作用在治疗脊髓损伤中有重要意义。

2.3拮抗生物化学反应自由基蓄积，过氧化脂质增加，兴奋性氨基酸毒性是继发性脊髓损伤的重要机制。正常情况下体内产生的自由基会被抗氧化剂(如维生素C)清除或被某些酶(如超氧化歧化酶)转化成氧气和水，不易在体内蓄积。而脊髓损伤后由于抗氧化剂和这些酶的消耗使增多的自由基无法清除，体内自由基增多对细胞膜双磷脂结构进行过氧化作用，生成多种脂质过氧化物，从而损伤细胞膜。兴奋性氨基酸主要包括谷氨酸和天门冬氨酸，其过度释放会导致神经组织损坏，这种神经损伤作用叫做兴奋性氨基酸神经毒性。动物实验研究证实外源性GM1可拮抗脊髓损伤后的脂质过氧化反应，降低兴奋性氨基酸毒性，防止神经元坏死并促进脊髓损伤后的功能恢复。由此可知，GM1在脊髓损伤治疗中可通过减少自由基的产生，拮抗脂质过氧化反应，降低兴奋性氨基酸毒性起到神经保护作用。

2.4调节神经生长因子(NGF)NGF是一种兼有神经元营养和促进突起生长双重生物学功能的细胞生长调节因子。NGF帮助突触的塑造和神经递质的调节，促进轴突的生长和再生，对受损神经细胞有保护作用。GM1可通过调节细胞对NGF的反应性，使NGF浓聚，为其发挥作用提供良好的环境，并可与NGF结合或直接作用于细胞膜，使NGF发挥更强的作用，从而达到改善神经功能的效果。

2.5其他机制除上述机制外其可能机制还有(1)防止乳酸性酸中毒。(2)直接嵌入受损神经细胞膜中对其进行修复。(3)调控多种炎性因子及其表达。(4)提高神经细胞对不利环境的耐受能力。

3GM1在脊髓损伤治疗中的应用

3.1单独应用陈峰等为了解不同剂量的GM1对脊髓损伤患者的疗效，将57例脊髓损伤患者随机分为3组，GM1大剂量治疗组16例，GM1小剂量组23例，常规组18例进行对比治疗。结果显示治疗组截瘫的Frankle二级恢复率及有用恢复率明显高于常规组，而大剂量组的治疗效果明显好于小剂量组。国外临床应用也表明GM1单独应用治疗脊髓损伤时应大剂量使用。因此，GM1的大剂量、长疗程的治疗方案是应用GM1治疗脊髓损伤的正确方案。

3.2联合应用随着对GM1的深入研究，GM1与其他治疗方法联合应用治疗脊髓损伤的研究越来越多，并取得较好疗效。GM1联合MP治疗急性脊髓损伤，两者可发挥协同作用，对促进神经功能的恢复有积极意义。大鼠脊髓损伤后应用脑源性神经营养因子转基因细胞移植和GM1联合应用，不仅可以增加损伤脊髓的神经营养因子浓度，提供有利于损伤脊髓修复的各种因子，而且具有阻止或减轻兴奋性氨基酸所造成的脊髓继发性损伤的作用。另外，王易虎等建议脊髓受损后的患者，只要在经济条件许可下应及时应用GM1结合物理治疗，功能练习及康复措施。这种康复训练联合GM1对脊髓受损患者的运动功能恢复有显著效果。然而在联合用药过程中GM1的最优用量、最适宜的给药时机及用药疗程等问题仍需更深入更严格的研究。

3.3GM1乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)微球近年来，药物微球化技术引起人们的广泛







































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