神经损伤开启脊髓痛觉超敏闸门神经病

神经损伤开启脊髓“痛觉超敏闸门”：

神经病理性疼痛新机制

吕岩董海龙熊利泽

（医院麻醉科，西安）

德国神经病理学家AlfredGoldscheider在年前就指出，“很惭愧我们对疼痛本质的认识十分匮乏”。然而直到今天，我们仍然不能自信地说我们对疼痛的本质有了全面的把握。因此阐明疼痛及其慢性化的神经学机制以及寻求有效的治疗手段，是当今医学界亟待攻克的重大课题。自公元17世纪起相继出现了四个较为流行的关于疼痛机制的假说：特异性学说（SpecificityorLabeledLineTheory），强度学说（IntensityTheory），模式学说（PatternTheory）和闸门控制学说（GateControlTheory）。疼痛机制学说是综合当时基础和临床研究进展提出的疼痛机制理论假设。随着时间的推移和当代疼痛机制研究的进展，强度学说和模式学说已经退出了历史舞台。外周特异性伤害性感受器（nociceptor）的发现，确立了特异性学说的主导地位，但其中枢通路的特异性仍然受到质疑。从否认存在特异性伤害性感受器这一点来说，闸门控制学说显然是错误的，但其提出的中枢调制（centralmodulation）理论及大地影响了当代慢性疼痛机制研究。Melzack和Wall关于闸门学说的简单的机制图激起了70年代临床医生和神经科学家的想象力，并且乐观地认为闸门控制学说为慢性疼痛的许多治疗方式提供了理论基础，如脊髓电刺激技术就被认为是根据闸门控制理论提出的。另一个例子是经皮神经电刺激（TENS），认为高频率刺激粗的有髓鞘感觉纤维可以明显减轻疼痛。但是今天看来，这些都是理想化的推测，并无确凿的实验依据。闸门学说的核心是突触前抑制，但闸门学说推测的神经回路一直是未解之谜。

我们研究团队针对闸门学说提出的神经网络进行了长达6年的艰苦探索，发现脊髓后角存在一个特异性抑制回路发挥类似于“闸门”的作用，控制触觉信息传递到痛觉通路（Luetal.JClinInvest.）。一般而言，触觉由Aβ纤维传递，经脊髓后角深层传出，产生触觉。痛觉由C纤维和Ad纤维介导，经脊髓后角浅层中继后上传。即正常情况下，触觉和痛觉是“你走你的阳关道，我走我的独木桥”，“老死不相往来”。我们都知道带状疱疹是中老年人的常见病，多发病，患者在皮肤疱疹已经完全愈合后仍然感觉到皮肤有针刺样、刀割样、电击样或者火烧样的疼痛。更有甚者，病人不敢穿衣服，因为衣物碰到皮肤也会引起剧烈的疼痛。这种触觉刺激诱发疼痛的现象称为痛觉超敏（Allodynia）。为什么病理状态下触觉刺激会诱发疼痛？是两种感觉系统之间出现了短路？为了从机制上解释这一客观存在的现象，我们应用“双膜片钳技术”，从触觉回路和痛觉回路的联系着手，揭开脊髓后角神经网络的神秘面纱。我们发现：

（1）脊髓后角存在一个由III层的Gly能抑制神经元与IIi层的PKCγ阳性兴奋性中间神经元构成的前馈式抑制性回路（feed-forwardinhibitorycircuit）。在生理状态下，因该抑制性回路的存在，Aβ纤维的刺激不足以兴奋突触后PKCγ阳性中间神经元。因此，这个抑制性回路起到“闸门”样作用，起到控制触觉等非伤害性冲动过度兴奋PKCγ阳性中间神经元的作用。

（2）PKCγ中间神经元与位于IIo层的接受痛觉传入的兴奋性中间神经元（中央细胞）形成兴奋性突触联系，组成了粗纤维介导的非伤害性传入调控细纤维介导的伤害性传入的结构基础。首次发现触觉和痛觉通路之间在脊髓后角存在直接的兴奋性突触联系，但由于前述的前馈式抑制性回路的控制，生理状态下触觉回路和痛觉回路之间的兴奋性突触处于“沉默”状态，即生理状态下触觉信息不会传递到痛觉通路。

（3）应用脊神经结扎模型进一步观察了触觉回路和痛觉回路之间的抑制性和兴奋性突触的可塑性变化。我们发现，外周神经损伤以后，前馈式Gly-PKCγ抑制性回路的功能降低，即该抑制性突触联系的突触传递效率降低（IPSP振幅降低，传递失败率增加，短时程增强变为短时程抑制），具体表现为Aβ纤维强度的刺激可以直接诱发PKCγ阳性中间神经元产生动作电位。同时触觉通路和痛觉通路之间的兴奋性突触联系的传递效率增高（EPSP振幅增大，传递成功率增加，短时程抑制为短时程增强），形成“闸门”开放效应，Aβ纤维强度的刺激可以在痛觉通路的中央细胞，垂直细胞和I层细胞投射神经元上引发动作电位。进一步应用行为学等研究手段，证实Gly能前馈抑制回路可发挥闸门作用，控制生理性触觉信息传递到痛觉通路，而外周神经损伤可引起这个前馈抑制回路功能降低（disinhibition），形成闸门开放效应，使触觉信息传递到痛觉通路产生痛觉超敏（allodynia）现象。

我们的发现是对经典特异性学说和闸门控制学说的重要补充，部分证实了“闸门控制学说”核心网络的组成及其在病理状态的可塑性变化，为完善特异性学说和“闸门控制学说”提供了关键的形态和功能基础。脊髓后角痛觉信息传递与调控神经网络组成十分复杂，我们的研究也只是揭示了脊髓痛觉调控神经网络的“冰山一角”。详细了解参与脊髓痛觉传递与调控神经网络的组成、疼痛信息在此回路中的加工与处理、及其与行为间的关系是阐明疼痛的中枢机制的前提与必要条件。因此，深入研究“痛觉超敏闸门”（AllodyniaGate）的开放机制将为阐明神经病理性慢性疼痛的神经学机制提供突破口。随着神经生理学，神经解剖学，神经影像学，细胞与分子医学的进步，我们对疼痛感知以及痛觉传递与调制通路的结构和功能必将有更深入的了解，并帮助我们不断完善现有的假说，甚至提出新的假说。彻底阐明疼痛机制任重而道远……