人源化小鼠中人免疫细胞的浸润会影响脊髓损

免疫缺陷小鼠植入人类免疫系统即“人源化”小鼠，这种小鼠是研究人类免疫系统功能的强有力的实验动物模型，可以帮助人们更好的了解人类免疫系统如何响应中枢神经系统（CNS）损伤和炎症。人源化小鼠的CNS损伤模型目前已应用于临床前研究，但由于这些模型缺乏准确的参考参数，难以合理使用和解释研究结果。在前期研究中，美国俄亥俄州立大学PhillipG.Popovich的研究团队报告了使用人源化小鼠来研究创伤性脊髓损伤引起的系统性神经炎症变化的可行性，但报告未全面分析人源免疫细胞的组成或功能，也没有分析这些参数随移植后时间的变化情况。目前免疫系统发育对人类免疫系统的细胞组成和对刺激反应的影响在人源化的小鼠中没有得到明确的讨论，现有的数据也存在矛盾。一些研究表明在人源化小鼠中，天然免疫细胞和适应性免疫细胞对炎症刺激均表现出功能反应，但另一些研究表明人类免疫系统虽然在人源化的小鼠体内发育，但其功能是有缺失的。这些相互矛盾的数据可以部分解释为人类免疫细胞成熟状态的变化。事实上，已有报道表明，人免疫细胞功能在移植后会随时间的变化而变化。由于目前大多实验是在8~12周龄的成年小鼠身上进行的，PhillipG.Popovich的团队认为此时的人源化小鼠中人类免疫系统将是不成熟的，为了验证这一假设，在最近的研究中，他们将未分化的人脐带血干细胞通过肝脏注射移植到NOD-SCID-IL2rγnull(NSG)免疫缺陷小鼠从而构建人源化小鼠（hNSG)，然后对其外周血白细胞的组成和相对比例进行比较分析。并在此基础上对移植后2个月及4个月的小鼠进行一系列的体内外刺激及脊髓损伤实验。实验结果表明，在新生的免疫缺陷小鼠中，将人脐带血干细胞移植后，大约需要3-4个月的时间才能形成稳定的、功能健全的人源免疫系统，4个月时，人类先天免疫细胞和适应性免疫细胞均形成增殖龛（proliferativeniches），在炎症刺激下，它们产生抗体并释放细胞因子，表明它们具有功能。此外，通过对两组移植后不同时间脊髓损伤的小鼠进行比较分析，发现人源免疫系统对创伤性脊髓损伤实验模型的反应存在显著差异，在免疫系统稳定之前或之后接受脊髓损伤的小鼠表现出明显不同的神经炎症反应。更重要的是，当人源免疫系统发育完全的小鼠脊髓损伤后，与未移植免疫系统的小鼠相比，它们的病变病理更严重，后肢功能恢复也更差。该研究结果于近期发表在ScientificReports杂志。这些新的数据提供了一个使用人源化的小鼠模型来研究人类急性中枢神经系统损伤后免疫反应的实验框架，有助于中枢神经系统损伤临床前的转化研究，同时表明脊髓损伤后人类免疫系统的激活对损伤病理和神经功能恢复的不利影响。戳下面的阅读原文，查看文章全文！

编辑：李佳音