脊髓损伤后神经修复的研究进展

近年来，随着神经生物学、分子生物学、神经生理学、神经移植的飞速发展，使脊髓损伤后神经修复的研究有了突破性的发展。人们发现，成年脊髓再生困难的原因不是神经元本身的功能丧失，而是因为支持神经元突起再生的微环境己经不改变，包括疤痕对神经元轴突再生形成空间障碍、神经营养因子的缺乏以及神经元轴突生长抑制因子的存在等。因此神经元纤维生长机制微环境的研究，对于神经损伤修复和功能恢复有着重要意义。

神经营养因子

年首次发现具有神经营养作用的神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)，此后又陆续发现多种神经营养因子(ncurotrophicfactors,NTFs)。在发育过程中，NTFs可促进神经元存活，刺激轴突生长，诱导轴突寻找靶组织并形成突触。缺乏NTFs的神经元将逐渐凋亡。成年后，足量NTFs、仍是神经元维持正常形态与功能的必备条件。大量证据还表明，NTFs、在神经系统老化、创伤、神经退行性变等情况卜能调节神经元的可塑性和神经再生。目前应用的神经营养因子主要有脑源性神经营养因子(brain-derivedncurotrophicfactor,BDNF),神经营养因子一3((ncurotrophin-3,NT-3)和胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedncurotrophicfactor,GDNF)等，它们具有支持运动神经元存活、促进感觉和运动神经元轴突生长的作用。

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神经生长因子

　　NGF是第1个被发现的典型的细胞因子，兼有神经营养因子和促神经突起生长因子双重作用。NGF促进轴突再生的作用与NGF能抑制受损的神经元细胞死亡有关。Fcldcrhoff-Mucsc等经过一系列实验提出，神经营养因子表达的上调可能是限制细胞凋亡过程的内在机制。去NGF诱导的神经细胞凋亡，如果在神经细胞发生不可逆死亡之前重

　　新加入NGF则抑制凋亡的发生。这提示NGF可能通过抗细胞凋亡而发生一定的神经保护作用。NGF具有调节感觉神经元的微丝微管系统、胞核位置等作用，能够改善切断轴索的感觉神经元的P物质表达，调节许多神经元群的生长发育与成熟。NGF既能促进trkA神经元再生，也能促进运动神经元及粗的有鞘神经纤维再生。

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脑源性神经营养因子

　　BDNF在成年期主要分布于脊髓灰质，特别是腹角运动神经元，轴索和胶质细胞亦有BDNF表达。这些胶质细胞包括少突胶质细胞、少数星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞亚群。

　　BDNF在脊髓的分布提示其对维持脊髓的正常发育起重要作用。由于新生负鼠损伤的脊髓组织可以再生，新生负鼠脊髓损伤后BDNFmRNA表达明显增加。大鼠颈髓半横断后，移植能分泌BDNF的成纤维细胞(Fb-BDNF)，结果发现Fb-BDNF组运动功能恢复显著，并可观察到大量的轴突长入Fb-BDNF移植块中。据此推测,BDNF表达的上调可能有益于轴突的再生，BDNF表达的上调可能与损伤脊髓自身保护机制的启动有关。其具体机制可能为BDNF可促进神经元的存活;神经纤维延长;阻止损伤神经元胞体的萎缩;促进受损的红核脊髓神经元和皮质脊髓神经元轴突再生。但BDNF并不对所有类型的脊髓神经元都有营养支持，这可能与不同脊髓神经元的存活依赖于特定的营养支持有关。

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神经营养因子-3

　　NT-3与NGF及BDNF高度同源，功能上相互关联，可促进皮质脊髓束纤维、背柱感觉传导纤维及背根节纤维的出芽和再生;还可促进少突胶质细胞的增殖及再生轴突的髓鞘化。Taylor等以纤维蛋白凝胶吸附肝素，然后通过肝素非共价结合NT-3制备NT-3缓释系统，植入损伤脊髓，随着NT-3逐渐释放，7d后可以明显增加脊髓神经纤维的密度，NT-3与CAMP反应序列结合蛋白(cAMP-responsiveclementbindingprotcin,CREB)在少突胶质细胞的发育过程中发挥重要作用，能刺激细胞增殖，NT-3在CRFY参与卜作用于少突胶质细胞前体细胞可提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表达soJcan等给化学脱髓鞘大鼠注入NT-3后能特异性增加成熟少突胶质细胞数量并促进髓鞘形成。Zhou等切断大鼠一侧皮质脊髓束，以腺病毒携带NT-3经坐骨神经逆行传递转染脊髓运动神经元，在L3-6区域NT-3浓度明显升高并持续表达，皮质脊髓束轴突再生并越过中线达失神经支配侧，表明NT-3能促进轴突再生及塑形。

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胶质细胞源性神经营养因子

　　最初发现GDNF能促进多巴胺能神经元存活，对损伤的多巴胺能神经元有修复作用。后来证明，GDNF对培养的运动神经元有维持存活、促进生长的作用，对损伤的运动神经元有阻止其萎缩和死亡的作用。GDNF为目前己知的最强大的运动神经元营养因子，其对感觉神经元、交感神经元均有显著的营养活性。GDNF对背根节神经元细胞、运动神经元细胞以及自主神经元细胞都具有营养作用。将F13胚胎鼠脊髓进行体外培养，2d后，培养的脊髓运动神经元经历了与在体内同样的程序性死亡;向培养液中加入GDNFng/ml连续2d,可促进运动神经元的存活。

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胰岛素样生长因子-1

　　胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,lGF-1)属于胰岛素样生长因子家族成员，是一种与组织代谢和细胞分化、增殖有关的细胞因子。研究表明，IGF-1通过Pl3K/Akt激酶通路调节卜游底酶FKHRLI、抑制caspasc3活性或通过调节白介素1-}3转换酶的活性对抗凋亡。近年研究发现，IGF-1与维持神经细胞的生存、生长和损伤后修复有密切关系。

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碱性成纤维细胞生长因子

碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)是一种具有泛生物学活性的肤类生长因子，对神经外胚层和中胚层的多种细胞具有促增殖和分化作用。bFGF对神经再生的促进作用表现在通个方面:保护神经元，促进神经胶质细胞分裂增殖，促进神经纤维的再生，促进血管发生、改善微循环。

小结

虽然临床上对脊髓损伤治疗己取得了一些疗效，但对脊髓损伤后再生的机制了解甚少，有待进一步研究，许多研究还处于动物实验阶段，应用于人体临床治疗还有很多问题需要解决。细胞移植治疗脊髓损伤为脊髓损伤的治疗带来新的希望，但是脊髓损伤后形成的不利于再生和修复的因素是多方面的。随着对此认识的不断加深和实验技术的进步，必将取得更有意义的成果。

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