脊髓损伤难题美国防部万美金赞助的

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半个世纪对于发展日新月异的现代医学来说如永恒一般漫长。遗憾的是，在此期间脊髓损伤方面却未出现任何重要的新药或新疗法。

年末，约翰·霍普金斯大学的神经外科医师NicholasTheodore与生物医学工程师AmirManbachi联手合作的项目，获得了美国国防高级研究计划局（DARPA）万美元、为期五年的拨款，用于开发可治疗脊髓损伤的植入式超声和其他设备。

该项目的范围非常宏大——用Theodore的话来说是“一场工程和医学结合的巡回赛”，有可能一举改变该领域50年来停滞不前的状况。

NicholasTheodore,M.D.,M.S.

约翰·霍普金斯神经外科脊柱中心主任、神经外科教授

专长：脊髓肿瘤，Chiari畸形，复杂脊柱重建，脊髓畸形，先天性脊柱疾病，颈椎间盘变，变性椎间盘疾病等。

仅美国，每年就有将近人遭受脊髓损伤，主要是由于交通事故，跌倒和暴力造成。事故发生后的第一年内，死亡率很高，尤其是由于心血管并发症造成的死亡。

而那些幸存下来的人（每年约有30万人带着旧伤），则面临着与血块，肺炎和尿道感染相关的致命并发症的风险。这些幸存者的预期寿命明显低于普通人群。

在受伤后的几小时或几天内，神经外科医生会为病人手术，为脊髓“减压”，清除杂散的骨头碎片和血肿块，以稳定脊柱。医师在手术后非常仔细地监测血压，经常进行修补以确保灌注和血流没有问题。

手术后的几周内充满风险，尤其是出现发炎和疤痕组织形成时。由此产生的并发症可能会导致神经系统损伤加重。但是除了尝试解决这些危机之外，未来的治疗方案主要是帮助患者适应新的现实情况。

“从受伤的那一刻起，生活就永远改变了，”Theodore说。“这些都是毁灭性的伤害，不能走路，失去四肢的使用能力，截瘫，四肢瘫痪。而且我们实际上也不能提供任何疗法，没有任何办法可以扭转这些损伤并让患者恢复部分功能。”

脊髓疗法缺乏进展并不表示这一领域缺乏努力。

近几十年来，数十种有希望的药物已进入临床试验。这些药物中尚没有一种通过监管要求。在年代初期，干细胞疗法已非常接近到达临床应用。尽管一直有关于突破即将到来的流言，对干细胞疗法的研究到今天一直在持续。

当下的下一个热门话题是电刺激疗法。通过将低水平的电脉冲对准特定的瘫痪肌肉，可以引发收缩。沿着这些路线进行治疗可以帮助一些患者恢复肌肉质量，并可能扩大他们的运动范围。但是，大多数保险公司仍将电刺激划为实验性疗法。

近年来，研究人员开始研究沿脊髓本身发送电脉冲的想法，而不仅仅是针对肌肉。在少数有限但广为人知的病例中，患者恢复了失去的运动能力。从理论上讲，这种刺激会增强大脑发出的指挥肌肉运动的信号的力量。但是，这项工作仍处于早期阶段，而Theodore已经见过了太多令人振奋的概念问世后又销声匿迹。

扬汤止沸，还是釜底抽薪

“我从事该领域的研究已有25年了，包括药物试验，实验性疗法等等我都参与过，”Theodore表示，“我并不是要当虚无主义者。但事实是，没有任何疗法起到过实质效果。”

Theodore的新研究始于一个明显的问题：为什么这么多的候选疗法失败了？

Theodore呼吁人们用一个古老的民间故事来理解这件事——一个关于荷兰男孩的故事，他把手指放在堤坝上的一个洞中，以防止洪水泛滥。脊髓研究倾向于遵循荷兰男孩模型：看到一个小孔，堵住这个小孔。他说，几乎没有引起注意的是这个或那个小洞是如何在整个防洪墙上出现的。

Theodore说：“在这些损伤中，我们在细胞水平上看到了非常复杂的事件级联。”“紧随受伤其后发生的级联仅仅是个开始。之后就是继发性伤害——血流损失，氧气损失，炎症和疤痕组织形成。”

这些中的每一个都可以引发另一个细胞级联，并且其复杂性也令人头晕。在这些过程中，身体失去了自动调节能力，不再清楚应该让多少血液流过这个脉或何时应该触发这种或那种电脉冲的过程。

Theodore继续谈荷兰男孩理论：“如果堤坝上有50个洞，而手指伸入其中一个，那堤坝仍然会崩塌，”他说。

为了寻求新的视角，Theodore于年访问了约翰·霍普金斯怀廷工程学院，并向Manbachi提出了一个问题：我们如何才能使脊髓研究者更清楚地看到完整的堤坝、以及堤坝上的那些孔洞？

Manbachi所做的第一件事就是将Theodore的问题引入了教学，要求这位神经外科医生向工程专业的学生介绍他的问题。该挑战类似于产品开发的愿景练习：哪些设备可以帮助研究人员超越荷兰男孩的思维方式？

本科生AnaAinechi很快组建并领导了工程课程的设计团队。在Manbachi和Theodore的指导下，该团队在随后的工作中发挥了关键作用。四年后，Ainechi仍在Manbachi实验室中研究Theodore演讲中提出的问题。

超声波创可贴与微型导管

Manbachi对与神经外科医生合作并不陌生。他的实验室专门研究可在神经科学环境中工作的尖端声学探头和超声换能器。

对于该案例，他和他的学生提出的解决方案涉及一对设备：一个是超声波，另一个是导管。这两种设备单独或共同在机器学习级别上工作的方式十分有趣。

Manbachi实验室正在制造有史以来最小的超声波机器，大约只有创可贴的大小。他还希望使其具有生物相容性，其想法是在手术过程中将创可贴粘贴在脊髓上。从来没有人制造过这样的设备。

Manbachi说：“该想法有着无与伦比的开创性和雄心。但是，如果能够成功，我们将能够非常详细地看到脊髓中最细微的微血管中发生的事情。”

然后是导管。导管被设计为漂浮在患者的脊髓液中，通过高度复杂的电子设备进行“浸渍”，并持续读取脊髓液压力，温度和其他生物标记物。Manbachi的团队希望它也可以测量氧合作用。

如果这项技术行之有效，那么一两次打孔将使医生获得许多先前隐藏的生物学细节，从而了解脊髓损伤周围微环境中正在发生的事情。他们将对最初的损伤和继发性细胞级联反应期间发生的血流中断有新的认识，这些通常会导致炎症加剧，疼痛加剧和瘫痪。

为了说明这种转变的程度，Theodore将脊髓外科手术中的血压监测与脑外科手术中的血压监测现状进行了对比。

他说：“我们现在对大脑的研究和认识已经复杂了太多。”在神经外伤中，外科医生在头部钻一个洞，然后在大脑充满液体的空间中插入一根管子，以测量颅内压。

“但是脊髓的解剖结构是不同的——它的直径大约等于小指的大小。”“我不能在不造成伤害的情况下将某些东西粘在脊髓上，这意味着我无法像在大脑中那样测量压力。”因此，外科医生只能根据标准袖带上的读数来决定是否提高患者的血压。

“我们在这里谈论的，不是观察人体全身的压力情况，而是在比人类头发还要小的血管中压力的变化。这就是令人兴奋的原因。

现在的情况，就像外科医生被蒙上了眼罩走钢索一样，完全靠本能行事，没有任何实际信息可使用。而采用这一方法，就相当于摘下了眼罩，能够为进步创造巨大的机会。”

这两款设备在治疗方面都扮演着重要角色。近几十年来，几个专业的研究人员一直在尝试使用低强度脉冲超声来刺激各种类型伤口周围的血流，并且通常可以促进伤口的愈合。在更前沿的方面，研究人员已开始将超声视为驱动脊柱上的压电电流的一种方式，这与上述提到的电刺激疗法有异曲同工之处。

导管也将具有作为治疗工具的潜力。其电子设备正在由约翰·霍普金斯大学应用物理实验室的一个专家小组进行设计，该小组由负责管理应用物理实验室神经健康和人类绩效计划的MoniqueBeaudoin领导。想法是使该设备具备机器学习技能，以便处理来自脊柱微环境的传入数据，从而更好地决定药物剂量或确定排出脊液的理想时间。

这两个设备将保持持续的无线通信。Manbachi设想未来患者能够在手机上安装应用程序，帮助他们了解为什么感觉不舒服，以及他们可以做什么。

Theodore自己也在遐想DARPA项目的发展方向。但他也一直专注于朝着真正的临床进展迈出的重要第一步。

他说：“让这两个设备相互通信并实时学习每个患者的病情，从一开始就非常重要。这将帮助我们回答很多问题。我们该怎么做才能改善灌注？我们如何拯救有危险的脊髓组织？如果我们这样做的话，我们可以为患者改变结局。”

例如，他指出了脊柱损伤病例中的一个常见事件。最初的伤害使患者无法使用手，但仍然可以移动手臂。但是随后，由于这些次级细胞中的某个级联，手臂也变得无法使用了。

Theodore说：“如果我们能够改变这些结果，比如挽救了手臂的活动性，那将对患者产生巨大的影响。我们有很多崇高的目标，都希望找到一种‘治愈’脊髓损伤的方法。但是我们迈向良好疗法的第一步类似于婴儿蹒跚学步，而且需要记住，这些步骤也会对患者有所帮助。”

像初创公司一样思考

DARPA是美国国防部的一个机构，以其在年代支持新兴的数据平台ARPANET而著称，ARPANET是现代互联网的重要先驱。

该机构一直以支持高风险，高回报的项目为傲。相应地，这意味着DARPA的失败容忍度要高于大多数其他研究资助者——该机构不害怕对希望渺茫的项目下注。

这使得DARPA项目与众不同。按照Theodore的看法，该机构希望研究团队的行动“更像是初创公司”而不是传统的学术实验室。

如果Manbachi和Theodore通过例如美国国立卫生研究院进行这个项目，那么他们最终将通过一系列不同的拨款逐项运行。

一个人可能会证明超声小型化的可行性。另一个人可能希望开发机器学习导管。最终，他们将寻求一笔拨款，在猪身上测试他们的超声波创可贴。如果可行，则接着再次开始申请流程，将寻求授权在人体中测试该设备。

Manbachi说：“这可能需要数十年的时间。”

DARPA希望看到这一流程在短短的五年内发生。他们年的目标是两个工作设备在动物模型中通过测试并准备在人体中进行测试。

“在传统研究中，尽管我们了解最终的结果可能是什么，”Theodore说，“但我们从来不会真正计划过那么遥远。我们一段时间内只处理其中一个步骤。”他觉得，该DARPA项目多头并进的方式会给习惯于更传统方法的学术实验室中的研究人员带来相当大的震惊。

Theodore说：“我们甚至还没有设备，但是我们已经在与食品药品管理局就生物相容性进行讨论。我们也在研究商品化问题。如何获得专利？设备如何制造？你可能是世界上最聪明的工程师，但是如果制作的产品不能够让公司把产品交付到医生手中并盈利和受专利保护，那么就不会成功。”

DARPA的另一个不同之处是：拨款是围绕该五年时间表的一系列里程碑而组织的。Manbachi和Theodore将需要一步步达到每个里程碑，才能完全得到万美元的全部资金支持。

该项目由DARPA的BG+计划支持

数据积累带来变革

如果事情按计划进行，那五年的终点线可能最终成为更大的事情的开始。

Manbachi喜欢DARPA的同事将手头项目描述为“系统的系统”的方式，所有人都无缝协作以收集和响应生物数据，这些数据的细节水平可谓前所未有。

发明组成该系统的零件将需要进行突破式创新——从建造世界上最小的超声机并将其植入人体，再到将适中的小导管转变成大功率、自主导向的机器学习诊断专家。

但是，DARPA项目的最重要成果可能会采用最朴实无华的方式来实现，即从数十名患者最终到成千上万名患者，累积起这些详细数据。

“记住，”Manbachi说，“这些系统在协同工作时将变得越来越智能。”

“仔细研究一下，就会明白为什么机器学习方面至关重要，”Manbachi说，“你将能够存储所有这些数据，然后比较、、0位患者之后的情况。你将最终获得识别高危病例并选择正确治疗策略所需的信息。”

研究人员将把他们的大量数据用于评估有前途的拟议治疗方法，无论是电刺激还是未来的更大可能性。Theodore还想知道其他“系统的系统”一旦启动并运行，其他专业医师将如何使用它。

他说：“我认为这将为我们目前尚未想到的疗法开辟潜力。我们在工程学和医学之间的交汇领域工作，在该领域中有很多设备是出于单一目的而开发的，但很快就会满足其他目的。”

他以达芬奇手术机器人为例进一步解释。它的开发首先考虑了心脏手术，后来又适用于前列腺手术和妇科手术。

“在具有植入式设备的微环境中进行这些测量的能力最终可能会用在大脑或肝脏中，谁知道呢？”他说。

“我们正在这一座巨大冰山的尖端工作。我打心眼里相信这有潜力彻底改变临床医学。”

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此信息仅用于科普目的，不能代替医疗意见。本文由约翰·霍普金斯医疗集团发布，未经允许，不得转载。

编辑：JoanLiu

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