靶向淀粉样蛋白的免疫疗法

引言

在AD疾病的发现之初，AloisAlzheimer用染色方法就已经发现患者的脑实质中有许多纤维状沉积物，这些沉积物后来被称为淀粉样斑块（AmyloidPlaques）。如果我们把人的大脑比作一块盛产粮食的水田，这些异常沉积的淀粉样斑块就像突然出现在水田里的石块，它们占领了原来肥沃的土地，这些地方无法再耕种庄稼。对大脑而言，神经元受到斑块的影响，其形态和功能都会出现损伤，从而丧失原有的生理功能。β-淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）是构成斑块的主要成分，其中以Aβ40和Aβ42最为常见。人们对Aβ蛋白的性质做了比较多的研究，目前认为Aβ的氨基端是亲水的，无规则的伸展在斑块的外围；第16至第20个氨基酸组成的片段是Aβ的疏水核心，对Aβ的聚集非常关键；羧基段也具有疏水性，在聚集过程中会规则的层叠在一起，构成斑块的核心[1]。

当我们谈到免疫疗法时，人们首先会想到各类疫苗。免疫学的长足发展产生了靶向细菌，病毒及各类毒素的疫苗，极大的保护了人类的健康。那么，对于阿尔茨海默症这样一个主要影响大脑的疾病，免疫疗法又是怎么发挥作用的呢？最初通过实验发现免疫疗法能够减少AD小鼠模型的是曾就职于Elan制药的DaleSchenk博士。在年发表于Nature的论文中，Dale与合作者以PDAPP小鼠作为AD模型，在小鼠斑块沉积以前对其采用合成的人Aβ42进行连续免疫。他们检测到小鼠血清中有抗Aβ抗体。在后续针对脑内Aβ的染色中，他们发现接受免疫的小鼠脑内几乎观察不到淀粉样沉积，同时也没有出现胶质细胞聚集等现象[2]。相关报道在发表后立即掀起了AD免疫治疗的热潮，它开启了AD药物研发的一扇新窗。大脑因为血脑屏障的存在，长期以来被认为是免疫豁免部位（LouveauA等15年报到了中枢神经系统存在功能性的淋巴管结构[3]），来源于外周的蛋白（比如抗体）如果没有相应的受体无法进入脑内[4]。随后有更多的动物实验验证了Dale等人的研究，并且越来越多的制药企业开展了临床试验研究，抗体疗法也因此成为AD干预研究中最为受人







































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