文献编译质子治疗早期和局部晚期非小细
2020-7-24 来源：不详 浏览次数：14次浙江治疗白癜风的医院 http://www.xjkqzjw.com/
CPTN编者按：昨日，本站发布了《[文献编译]质子治疗早期和局部晚期非小细胞肺癌共识/PTCOG肺癌组撰写(上)》（点击链接可直接查阅），今日为《共识》的下半部分，以飨读者，期望能够为医生临床工作提供一些参考和有力帮助。
质子治疗的指证是什么？
1、早期非小细胞肺癌
与大多数癌症治疗的新技术不同，质子治疗在Ⅰ期非小细胞肺癌治疗中的应用先于剂量学的比较研究。在上世纪90年代中期，成功进行了用质子治疗前列腺癌的方法后，洛玛连达大学（加利福尼亚）肺癌研究项目进行了用质子治疗早期非小细胞肺癌的研究。
起初，1和2期病人给予剂量强化研究，这种研究是用总剂量50Gy（RBE）10次以上大分割加速治疗的研究(25)。在接下来的20年时间里，随着临床经验的增加，总剂量增加到了70Gy（RBE）超过10次的分割治疗（26）。
洛玛连达大学的早期这项工作导致日本和美国的许多质子中心考虑用大分割加速质子治疗技术对I期非小细胞肺癌进行质子治疗。从这些研究中得出非小细胞肺癌2年的局部控制率可以达到80%～%（27-34）。
由Gretters等（35）报道，在早期非小细胞肺癌中，质子治疗和粒子束治疗的应用与常规分割放射治疗的改进结果相关联。事实上，用质子或碳治疗的患者中5年总生存率增加了一倍。
然而，使用质子治疗早期非小细胞肺癌具有好的效果后不久，研究基于光子的SBRT研究（也叫立体定向放射治疗）从欧洲、日本和美国（1-3、35）也出现类似于上述的研究结果，即3级或更高毒副反应的发生率明显得到了控制。
遵循已发表的用大分割质子治疗早期非小细胞肺癌的文章的临床经验，一些小组开始进行剂量学的研究是为了了解质子治疗是否增加基于光子SBRT的作用（36，37）。
早期非小细胞肺癌质子治疗的主要限制是缺乏立体图像引导，和利用锥形束CT扫描的基于光子治疗的SBRT技术相比，立体图像引导将最终需要稍大的计划靶体积（PTV）。在给定的相同放疗计划中具有相同的PTV的情况下，上述问题很少在剂量学比较研究中能解决。
此外，已经发表的但缺乏共识结果的剂量学研究中，其他人没有发现质子治疗的好处。而且，即使当一个统计上的效果可能通过剂量体积直方图的方法得出，这些理论上得到的效果并不总是转化为有意义的临床作用。更详细的研究表明，这种作用很可能部分由于后面描述的靶体积和位置的情形。
重要的是，质子治疗和光子治疗之间的成本差距变得更小了，这样当SBRT采用分次治疗方案时，其成本和质子治疗成本及其接近（38）。
2、小的周围性病变
大多数早期非小细胞肺癌属于小的外周型肿瘤。这些肿瘤远离关键的正常组织，且最大的副作用主要是引起肋骨骨折和胸壁疼痛。这些患者一般都受益于体积成像，尤其是避免CT引导的带有的危险性气胸的诊断标志物的定位。
在这些情况下，质子治疗很少能改善在临床上有意义的剂量，部分是因为质子很难阻止肺中间急剧变化的剂量变化。因此，当使用质子治疗时，在肺实质内相对于软组织（如纵隔）有更多的出射剂量。这一困境可解释Georg等（36）未能看到质子治疗对SBRT治疗的剂量学优势。在这一研究中肿瘤都是非常小的周围型肿瘤。
3、较大的肿瘤
模拟的临床研究显示改善剂量分布的器官使用质子治疗有一定的风险,这是由于在这些研究中使用了大PTVs（12，37）。因此，肿瘤越大，则质子治疗的获益越多。类似的报道已经在基于质子的立体定向放射治疗脑转移癌的报告中出现（39）。而且，另一项研究表明，在患者中的较大周围型肿瘤病变情况下减少胸壁和肋骨处的剂量，则临床上的优势就出现在这种情况下（17）。
4、中央型肿瘤
在SBRT技术对患有中央型肿瘤的患者治疗时发生三级或以上毒副反应的风险增加后，其中的几个主要的研究发表了关于毒副反应的内容（40）。RTOG分析了使用SBRT技术对中央型肿瘤的治疗情况，初步资料显示该技术手段毒副反应明显，甚至死亡（死亡率6%，4/81病人接受52.5Gy剂量且分5次治疗的疗程），可以出现在较大剂量照射支气管的情况（41）。
事实上，对最高剂量的试验（60Gy分5次），在30例剂量限制毒性评估中，7例发生3-5级毒副反应。长期随访研究是为了更好的了解SBRT对中央型肿瘤的治疗效果，因为Timmerman等（40）报道许多毒副反应出现在SBRT治疗后1年以上。然而，Bush等（26）研究显示用质子治疗中央型I期非小细胞肺癌，病人的毒副反应没有增加。
这些研究结果的内容能很好的说明质子治疗对中央型肿瘤治疗效果明显（11）。这个概念是有道理的，因为纵隔与肿瘤毗邻，可以阻止和减少纵隔部位的剂量。因此，食道，心脏，大血管，脊髓的辐射剂量可以大大减少，而无需重新分配增加剂量到肺部。
另一方面，当肿瘤紧邻主支气管时，质子治疗在减少主支气管辐射剂量时可能没有太多的优势可言。因为主支气管通常被质子能够到达的肺实质包围着。图2显示了对于一个小的中央型肿瘤用质子治疗不但提供相应的剂量而且同时满足剂量约束的条件；然而，光子的SBRT治疗计划增加了肺和心脏的剂量，但满足了对食管的剂量约束限制。事实上，在剂量效益的基础上，在SBRT技术和立体定向质子治疗技术之间的随机试验已经在进行研究。
5、臂丛神经附近的肿瘤
位于肺尖部的肿瘤可能与臂丛神经相毗邻。除了位于肺的顶端附近的臂丛。除了显示位于肿瘤中心中的显示低剂量的器官，一项研究表明，用质子治疗能够改善肺尖部的剂量分布（11）。考虑到质子治疗这些病人可能会引起臂丛神经的损伤。有研究报道位于心尖区的肿瘤患者接受SBRT治疗会引起臂丛神经损伤的风险（42）。因此质子治疗可以减少臂丛神经的剂量的技术应考虑应用。
6、多发性肿瘤
另一个现象是质子治疗在多发性肿瘤患者中的应用（37）。Shi等（43）报道了一位具有双侧早期非小细胞肺癌的患者，质子治疗比其它放疗技术可以更好地提供需要的放射剂量。
总之，质子治疗对早期非小细胞肺癌患者可以提供良好的剂量分布，而这与患者的肿瘤局部控制和生存率的提高相联系。然而，SBRT技术也能达到上述类似的结果，并且它的使用更为广泛，这在一定程度上降低了其相对效益。
不过，对于体积较大的早期肿瘤和肿瘤位于或毗邻臂丛神经，则质子治疗可以这类病人获益更大。特别是SBRT技术不能满足剂量约束条件的病人的治疗，则质子治疗比标准分次放射治疗提供更有效的治疗。容积成像引导的应用将有助于减少PTV边缘，这在质子治疗和SRBT技术之间的靶体积比较是相同的。
7、局部晚期非小细胞肺癌
局部晚期（Ⅲ期）肺癌通常表现为与纵隔淋巴结受累的大的原发肿瘤，这些肿瘤直接邻近于心脏、食管、脊髓和大血管等重要的组织器官。针对这些患者的治疗具有高的局部失败和远处转移是这类患者治疗带来的挑战。前瞻性随机研究表明，同步放化疗方法可改善肿瘤的局部控制，而这往往与更好的总体生存率相关联（44-46）。
临近重要正常结构的晚期非小细胞肺癌肿瘤，要限制递增或加速的剂量的改变。在RTOG中，III期非小细胞肺癌患者随机接受60Gy和74Gy的光子治疗，加西妥昔单抗同步化疗或不同步化化疗（4）。
出乎意外的是，接受74Gy剂量的治疗的中位生存时间比60Gy剂量的中位生存时间短（20.3个月vs28.7个月，p=0.）。对RTOG的批评包括对主要器官如肺和心脏规定剂量体积约束的缺乏。
事实上，74Gy的平均肺剂量的中位数是19.9Gy，这就意味着一半的患者肺部接受过多的剂量。对该试验的再次分析后发现放射治疗时心脏接受的剂量大小是可以预示生存时间的独立指标。
此外，与三维适形放射治疗相比，IMRT可以更多的降低心脏和肺部的剂量、减少放射性肺炎的发生，提高生活质量（5）。模拟临床研究表明，质子治疗比光子治疗能更好地减少辐射暴露于正常组织，特别是心脏（6，47）。一些临床研究也证实质子治疗能够为晚期非小细胞肺癌的靶组织提供足够的放射治疗剂量而同时减少正常组织的照射剂量（48-52）。
图2比较了基于立体定向放射治疗的质子和光子对I期中央型非小细胞肺癌治疗。与光子治疗相比，质子治疗对各级支气管、肺、大血管、心脏和脊髓的引起的毒副反应更少。
第2阶段列入研究的44例III期非小细胞肺癌患者通过常规分割治疗（2Gy（RBE）每次）并配合使用卡铂和紫杉醇进行同步放化疗治疗。这和RTOG的放化疗方案相同，结果未出现4级或5级毒副性反应，3级毒副性是最小的，包括皮炎（n=5），食管炎（n=5），肺炎（n=1）（48）。
由于这种高剂量放疗方案具有耐受性，患者可以连续完成化疗和放射治疗。与在RTOG中的接受74Gy剂量中位生存期的20.3个月相比，该方法的中位生存期为达29.4个月。同样设计的研究，包括较少患者的研究，表现出同样良好的治疗效果为其使用提供了支持（49，50）。
另一项2期随机研究中，由美国国家卫生研究院资助，比较PSPT和IMRT在III期非小细胞肺癌用74Gy剂量放射治疗联合卡铂和紫杉醇的同步放化疗研究病例数选择已经完成治疗已完成，且临床疗效分析正在进行中。
本试验的主要观察终点是3级放射性肺炎或任何复发迹象的出现。正在进行的3期研究，RTOG，是比较IMRT和质子治疗III期非小细胞肺癌患者的研究，旨在评估总生存期作为主要目的，因为两种技术使用相同的辐射剂量和相同的化疗方案。表2列出了关于质子治疗肺癌临床试验的内容。
表2质子治疗非小细胞肺癌的临床试验
状态
分期
题目
临床试验编号
质子中心名称
阶段
早期
招募
Ⅰ
大剂量分割，图像引导的质子放射治疗I期非小细胞肺癌
NCT
UF
2
招募
Ⅰ
质子立体定向放射治疗（SBRT）治疗不能手术，周围型早期非小细胞肺癌的一项试验研究
NCT
MGH
-
最终结果待定
Ⅰ
二阶段升级/加速质子放射治疗不能手术的早期（T1-T2N0M0）和选定的II期（T3N0M0）非小细胞肺癌（NSCLC）
NCT95040
MDA
2
锥束ct的搁置
Ⅰ或Ⅱ
二阶段随机研究比较立体定向放疗（SBRT）和立体定向质子治疗（SBPT）对中央型的I期，选定的II期及复发的非小细胞肺癌的对比治疗研究
NCT
MDA
2
局部晚期阶段提前终止
Ⅲ
二阶段试验的三维质子放射治疗伴随化疗患者最初不可切除的III期非小细胞肺癌
NCT
UF
2
招募
Ⅱ或Ⅲ
三阶段随机试验比较光子与质子放化疗技术对非小细胞肺癌Ⅱ-ⅢB期总生存率的比较
NCT
NRG
3
招募
Ⅱ或Ⅲ
一/二阶段的大剂量分割的质子治疗II-III期非小细胞肺癌的研究
NCT
PCG
1,2
招募
Ⅱ或Ⅲ
一阶段研究的加速大剂量分割质子治疗剂量的调强技术和放疗对非小细胞肺癌的治疗
NCT
WU
1
招募
Ⅲ
一/二阶段的图像引导试验，强度调制光子（IMRT）或扫描束质子治疗（IMPT）都同时集成的增加（SIB）对大体肿瘤体积的剂量递增（GTV），伴随量同步化疗的II-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗
NCT
MDA
1,2
招募
Ⅲ
二阶段试验对术前质子束放射治疗同时结合化疗对于可切除的IIIA期或肺上沟的非小细胞肺癌治疗的可行性研究
NCT
UP
1,2
最终结果待定
Ⅱ或Ⅲ
图像引导自适应共形光子与质子治疗的随机试验，并结合同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌：治疗相关的肺炎和局部复发
NCT
MDA
2
最终结果待定
Ⅲ
二阶段试验在同步质子与化疗在局部晚期IIIA/B非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗
NCT95170
MDA
2
完全的
Ⅲ
一阶段质子束流剂量递增伴随奈非那韦的化疗同步治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌研究治疗
NCT
UP
1
提前终止
Ⅲ
一/二阶段研究对局部晚期非小细胞肺癌联合化疗与高剂量、加速质子放疗的研究
NCT
LL
1,2
提前终止
Ⅲ
一阶段试验大剂量分割质子放射治疗与顺铂
和依托泊苷对手术后III期非小细胞肺癌治疗的研究
NCT
MGH
1
复发和其他招募
复发
放射性质子束放射治疗复发性胸癌的明确再照射治疗研究
NCT
UW
-
招募
复发
复发性肿瘤的质子放射治疗
NCT
UP
-
完全的
Ⅰ-Ⅳ，复发
一阶段试验大剂量分割质子放射治疗对胸部恶性肿瘤的研究
NCT
MDA
1
缩写：CBCT=锥束计算机断层成像；LL=洛玛连达大学；MDA=MD安德森癌症中心；MGH=医院；NRG=NRG肿瘤学；PCG=质子协作组;UF=佛罗里达大学;UP=宾夕法尼亚大学;UW=华盛顿大学;WU=华盛顿大学。
虽然随机研究是评估质子和光之治疗的疗效和毒性的最佳的方法，但这一方法仍然具有一定的局限性。可以谨慎地设计试验分层对不同的质子治疗方案进行利弊权衡，如在前面的内容中提到的PSPT和IMPTR（表1），这种试验也可能需要根据不同的解剖和个性化的治疗方案。
对比技术上已经成熟的的IMRT-VMAT技术和已经成熟的质子技术可能不是太明智的，特别是在图像的引导下。理想化的IMRT应该和用相似的立体图像引导和运动控制技术的IMPT相比较。使用一项随机研究比较IMRT使用集成升压的方法来提高肿瘤体积72Gy同时保持PTV剂量60Gy的化疗正在进行中（表2）。使用特定的方法使肿瘤体积内总剂量达到72Gy，同时保持PTV剂量达到60Gy的情况下辅以化疗的方案在随机化的研究中来比较IMRT和IMPT（表2）。
利用质子治疗局部晚期非小细胞肺癌的另一个潜在的优势是探讨辅以或不辅以同步化化疗的适度的大剂量分割放射治疗作为一种治疗手段，加快了治疗进程和提供了更多的生物有效剂量，类似于在I期非小细胞肺癌中进行的治疗。不仅可以对肿瘤进行局部控制，而且也可以缩短治疗疗程，成本效益更高（53）。
有两项研究正在探索大剂量分割疗法辅以同步化的化疗—单一机构研究和通过质子协作组的多中心研究进行（表2）。质子协作组研究是一个1期和2期研究的结合，在1期研究中进行了最大耐受剂量的研究，在总剂量为60Gy（RBE）的情况下，每次剂量分别以2.5Gy（RBE）、3Gy（RBE）、3.53（RBE）和4Gy（RBE）进行放射治疗。
8、复发性非小细胞肺癌
随着越来越多的肺癌患者生存期延长，在以前放射治疗的区域的复发可能经常发生，并因为正常组织的剂量耐受性的限制，这就给临床治疗带来了困难。临床数据表明，高剂量放疗和/或化疗是和提高总生存率相关联，但光子放射治疗的结果仍然不能令人满意（54，55）。质子治疗可以从这一组中获得较大的疗效，特别是对纵隔淋巴结，并允许更多的患者接受一个明确的辐射剂量辅以化疗的治疗（55，56）（表2）。
质子和光子放射治疗的成本分析
关于质子治疗受到
