肝衰竭治疗策略之三重打击与时相学

2020-7-31 来源:不详 浏览次数:

著名治疗白癜风专家 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/

高志良教授

医院感染科

医院

肝衰竭的诱因

绝大多数肝衰竭的发生都有诱因,不同诱因所致肝衰竭的发生、发展和预后特征及治疗策略存在差别。

慢性乙型肝炎(CHB)患者发生肝衰竭的常见诱因主要包括:

①HBVDNA水平剧烈波动:HBV病毒变异(如前C区、C区等),导致免疫逃逸;不适当停用抗病毒治疗,导致病毒学反跳;对抗病毒药物耐药后,病毒复发。

②HBV重叠其他病情加重的重要因素,其中以重叠HEV感染病情最重,死亡率最高。一项研究表明,CHB重叠HEV感染患者的死亡率显著高于重叠感HAV染者,死亡率分别为24.5%和1.9%。

③药物损伤:常见者包括抗结核药、中药、化疗药等,尤其是HBV感染携带状态下,药物损伤导致的肝衰竭往往预后极差,个别特异体质的人对水杨酸类药物超敏,病情发展凶猛。

④酒精性肝病:多数情况下,酒精性肝病是在肝硬化的基础上发展为肝衰竭,长期大量饮酒易导致慢性肝衰竭。

⑤其他诱因:包括饮食不节或不洁、过劳、精神压力等,多在慢性肝病基础上发生。

肝衰竭的“三重打击”学说和自然史“时相”概念

各种因素包括:病毒(HBV变异等)、机体、外界(药物等)等因素导致免疫损伤,引起局部炎症反应,进一步引起局部缺血缺氧,局部炎症反应和局部缺血缺氧又导致肝脏解毒功能下降,肠黏膜屏障障碍,进而引起内毒素血症,包括免疫损伤、局部缺血缺氧和内毒素血症的“三重打击”,导致肝细胞死亡(凋亡/坏死等)。

肝衰竭的自然史“时相”可分为上升前期、上升期、平台期和恢复期,相当部分患者(30%-70%)在上升期后死亡。

肝衰竭各“时相”的病理机制与“三重打击”学说相对应:上升前期以免疫损伤为主,上升期的初期以免疫损伤加缺血缺氧为主,上升期的中期亦有内毒素损伤机制参与,平台期则为免疫抑制状态,以内毒素损伤机制为主。

肝衰竭各期的特征、发生机制和治疗策略

(一)上升前期(重症倾向)

特征:出现消化道症状,病程2周之内;丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平明显升高,可达正常上限30倍(30×ULN)以上;总胆红素(TBil)升高,10×ULN,但国际标准化比值(INR)1.5或凝血酶原活动度(PTA)40%。机制:该期为免疫“潮”期,大量炎性细胞因子汇集肝脏,攻击病毒的同时,肝细胞亦同时受累。

治疗策略:①糖皮质激素短程(1-3天)治疗,应用激素治疗的指征:病程<2周,ALT>20×ULN,无肝硬化基础。短程激素治疗(不超过3天)可以减轻炎症风暴,减轻炎症因子堆积所带来的连锁反应,但不要期望完全中止病情发展,免疫风暴过后有“惯性滑行”运动;

②大剂量免疫球蛋白是否具有封闭炎症受体和减轻充血、水肿作用,有待进一步证实;

③血浆置换或持续血液滤过,有利于减轻炎症风暴;

④保证足够血容量,补充血浆、白蛋白及葡萄糖;

⑤如果病因为HBV感染,尽早抗病毒治疗有利于挽救一部分炎症损伤。研究表明,恩替卡韦(ETV)治疗可显著改善CHB慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的预后。

(二)上升期

特征:消化道症状严重,病程第2-4周;TBil以μmol/周的速度上升;ALT/AST开始明显下降,以ALT下降为主;INR1.5或PTA≤40%。机制:炎症“风暴”后,大量炎性细胞堆积在肝脏,导致肝细胞肿胀,血流灌注减少,乳酸脱氢酶(LDH)明显升高,肝细胞面临缺血、缺氧状态,导致肝细胞大块坏死。

治疗策略:①扩容:血浆、白蛋白及葡萄糖;

②前列腺素等改善微循环药物,改善供血;

③O2疗法可能有助于改善缺血、缺氧;

④局部热疗等亦有助于改善供血;

⑤胆红素吸附,对改善内环境有效。

(三)上升后期

特征:症状严重,相继出现各种并发症,病程4-8周;TBil继续上升,但速度稍降;出现胆酶分离现象;INR1.5或PTA40%。机制:大量炎症细胞及因子耗竭,肝脏NK细胞明显下降,肠道菌群失调异位,全身感染,加上大量使用抗生素,内毒素释放,出现第三次肝损打击,部分患者无法承受“三重打击”,病情无法逆转,最终导致死亡。

治疗策略:①人工肝:内毒素吸附+血浆置换;

②有效使用抗生素及胸腺肽α-1等免疫增强剂;

③改善肠道菌群失调,可试用益生菌治疗及粪菌移植;

④积极治疗各种并发症;

⑤保护肾功能,使尿量维持mL/日;

⑥免疫细胞疗法:如NK细胞、CIK等。

(四)平台期

特征:症状稍缓解,食欲改善,病情趋向平稳;TBil上升幅度为50μmol/L左右,并有下降趋势;INR或PTA维持原水平或有好转。机制:肝脏承受了“三重打击”后,机体免疫从衰竭状态逐渐恢复,Th1/Th2稳向平衡,肝细胞开始再生。

治疗策略:①人工肝:清胆红素、清内毒素,尽可能改善肝脏再生环境;

②保持足够血流量,局部热疗有帮助;

③促再生:本阶段应用干细胞治疗是理想的时机,临床研究表明,异体骨髓间充质干细胞(MSC)移植可以显著提高患者24周时的生存率;

④积极治疗并发症,防治出血、脑病、感染或肾衰;

⑤清肠道,积极培育肠道正常菌群。

(五)恢复期(下降期)

特征:症状缓解;TBil进入下降通道;INR或PTA逐步恢复正常。机制:机体免疫平稳,肝脏再生,肝细胞及剩存细胞逐渐承担各种代谢及解毒功能。

治疗策略:①让患者主动进食,增加活动量;

②慎重使用抗生素,避免肠道菌群失调;

③局部热疗,有助于病情恢复;

④中药调理,对病情有帮助。

预后评分系统

医院感染科应用肝性脑病、血清肌酐、PTA、TBil、肝脏大小(超声测量)、腹水量和胸水(超声测量)、感染(外周血白细胞总数,中性粒细胞比例和胸部炎症影像)等7项临床指标,按照严重性,分别给予0-4分,制定了客观简便的肝衰竭预后评分系统。

该评分系统对乙肝ACLF患者预后的预测能力显著优于终末期肝病模型(MELD)评分系统,二者的曲线下面积(c-statistic)分别为0.(95%CI:0.-0.)和0.(95%CI:0.-0.)。

总之,肝衰竭抢救成功必备:①概念清楚:肝衰竭发生发展过程中有“三重打击”过程及“时相”概念;②治疗果断:早期准确使用激素,尽早抗病毒治疗,尽早人工肝治疗;③管理细腻:精准处理各期病症,注重“打击”,按“时相”治疗。

(来源:《国际肝病》编辑部)

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