全球疼痛治疗药物研发进展下篇

疼痛是一种高度复杂、异质和动态的过程，涉及脊髓中上升和下降的通路以及棘上部位多个相互关联的神经递质和神经调节系统。疼痛作为一种重要的生理功能，构成了身体的自我保护机制。然而，在某些炎症、癌症、病毒感染、糖尿病等病理条件下，疼痛会演变成慢性衰弱性疾病。常用的镇痛药有非甾体类抗炎药（NSAIDs）和阿片类中枢镇痛药。靶向神经生长因子（NGF）、离子通道及其亚单位的药物已有多个步入临床，此外，基因治疗也在给慢性疼痛管理带来新的方向。本文对目前在研疗法作简要介绍，以供药物研发者参考。疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛主要涉及创伤和术后疼痛，慢性疼痛则涉及多种疾病，包括感受伤害性疼痛（如骨质疏松症和类风湿性关节炎引起的疼痛）、神经病理性疼痛（中枢性，如中风后疼痛、脊髓损伤、偏头痛、艾滋相关神经疼痛等；外周性，如疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛）、脏器相关疼痛（如胰腺炎、炎症性肠综合征等引发的疼痛）、混合性疼痛（如腰痛、癌痛、纤维肌痛等）等。当慢性疼痛对治疗没有反应，疼痛的原因不能被去除或以其他方式无法治疗时，这种情况被认为是顽固性疼痛。顽固性疼痛可能是癌症、严重烧伤、关节炎、偏头痛、下背痛、心肌缺血、肾绞痛或痛风的共病状态。本文下篇重点介绍离子通道和基因治疗代表性药物。离子通道离子通道是一种含有水孔隙的封闭内在膜蛋白，可通过调控细胞内外离子流调节细胞膜上的电压电位。离子流动产生电信号，以链式反应形式使相邻的电压敏感型通道开放，从而产生一种可以传导整个人神经细胞的自主传输电信号，传输速度约1m/ms。根据导致通道开放闭合的因素可将离子通道广义地分为电压门控离子通道（Voltage-gatedionchannel，VGIC）和配体门控离子通道（Ligand-gatedionchannel，LGIC）。基于不同的离子通道位置和功能的不同，进一步将离子通道分为不同的亚型。研究表明，离子通道改变是炎症或神经病理损伤后外周敏化、中枢敏化及脱抑制作用的分子基础，也是疼痛发生的重要分子机制。人类基因组中存在个离子通道编码基因，其中85个与疼痛紧密相关，但仅有少数可用于疼痛治疗，已成功用于疼痛治疗的离子通道则更少。离子通道类镇痛药物靶点主要分为VGIC家族和LGIC超家族2大类。其中，VGIC包括电压门控钙离子通道（Cav）、电压门控钠离子通道（Nav）和电压门控钾离子通道（Kv）等；LGIC包括瞬时电压感受器（TRP）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、嘌呤能受体P2X、酸敏感离子通道（ASIC）、烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）和A型γ-氨基丁酸受体（GABAAR）等。目前申报上市和临床在研的以离子通道为靶点的镇痛药共计80个，其中新分子实体41个，临床Ⅲ期及临床Ⅱ期药物详情见表1，下面对部分药物的研发详情做出介绍。表1：临床Ⅲ期及临床Ⅱ期新分子实体药物详情TetrodotoxinTetrodotoxin最初由WEX制药研发，年，Esteve公司获得该化合物共开发权。该药是一种从河豚鱼中提取的有效小分子，由于分子带电，只阻断外周钠通道Nav1.7、Nav1.4（可能还有Nav1.6），不能通过血脑屏障进入中枢神经系统。目前针对癌症疼痛在临床Ⅲ期研究中，针对神经性疼痛在临床Ⅱ期研究。据报道，该药已完成了13项临床试验，入组人（病人和健康受试者），患者包括名癌症患者和名接受过安慰剂的癌症患者，最常见的不良事件仅限于注射期（第1天至第4天），通常为口周和指尖轻度麻木，96%的不良事件为轻度-中度，但疼痛缓解远远超出注射期。Ⅲ期临床癌症疼痛试验显示，在服用正常阿片类药物剂量的病人中，Tetrodotoxin在多种疗效终点产生了卓越的疗效。RalfinamideRalfinamide是由NewronPharmaceuticals研发的Nav1.7钠通道阻滞剂，用于慢性神经性疼痛的潜在治疗。年，该药针对神经病理性腰痛开展了Ⅱb/Ⅲ期试验，但年5月，公司宣布该药未能达到主要终点。年，美国FDA批准该药针对患有严重神经病理性疼痛的无响应患者的临床试验，目前试验尚在进行中。GefapixantGefapixant是默克全资子公司Affapixant开发的一种非麻醉性、口服的小分子P2X3拮抗剂，针对慢性咳嗽在临床Ⅲ期研究，针对子宫内膜异位症相关疼痛在临床Ⅱ期，针对阻塞性睡眠呼吸暂停在临床Ⅰ期研究。P2X3受体亚单位在多个器官系统的c-纤维传入神经元中表达，对痛觉系统具有高度的特异性。P2X受体介导的传入激活与炎症性、内脏性和神经性疼痛，以及偏头痛和癌症疼痛有关。年3月，该药针对受试者（预期n=）启动了一项Ⅱ期安全性和有效性研究（NCT），以调查骨关节炎相关的中重度疼痛。主要终点是评估单剂量水平的疗效。结果显示，在所有时间点，使用Gefapixant治疗的患者在数字疼痛评定量表疼痛评分、西安大略省西部疼痛评分和麦克马斯特大学关节炎指数评分方面均比安慰剂治疗的患者有统计意义的降低。在治疗组中，88%的患者出现了嗅觉障碍或视觉减退。VX-VX-是由Vertex研发的一种Nav1.8抑制剂，用于口服或静脉注射治疗骨关节炎疼痛、急性疼痛和神经性疼痛，目前在临床Ⅱ期研究中。年12月，FDA授予VX-用于治疗中至重度急性疼痛的突破性疗法认定。年9月，一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分配、多中心Ⅱ期研究（NCT）在美国启动，用于评估口服VX-的用于神经性疼痛治疗的安全性和有效性。结果显示，这项研究达到了其主要终点。在主要终点和预先指定的分析中，VX-治疗的患者在第6周的11点NRS（p0.）的周平均日疼痛强度与基线相比，组内变化具有统计学意义，分别为-2.02点和-1.09点（95%CI:-1.88to-0.29）。与基线相比，安慰剂组的平均组内变化为-0.93。治疗组在第1周就观察到了治疗差异，并持续到6周的治疗期。年6月，一项随机、双盲、安慰剂对照、三臂、平行设计、概念验证、Ⅱ期试验（NCT）在美国开始，以评估VX-治疗拇囊炎切除术后急性疼痛的安全性和有效性（n=）。年2月，报道了接受2天口服VX-治疗、氢可酮和对乙酰氨基酚联合治疗（未纳入统计比较）以及接受安慰剂的患者数据。该研究达到了其主要终点，与安慰剂相比，VX-治疗患者的急性疼痛有统计学意义的缓解，在治疗的前24小时（SPID24）中，VX-组的疼痛强度差之和为36.14，安慰剂组为6.64。该药耐受性较好，临床试验中未发生严重副作用。LaflunimusLaflunimus（AP-）由是赛诺菲原研的一种口服免疫抑制和抗炎的硫丙烯酰胺衍生物，是二氢戊酸脱氢酶（DHODH）抑制剂和GABAA受体的正向变构调节剂，用于神经痛和脊髓损伤的潜在治疗，目前在临床Ⅱ期研究中。年2月，西班牙和捷克共和国启动了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、药物遗传学、Ⅱ期研究（--28），以评估AP-对手术后周围神经病理性疼痛患者（预期n=94）的疗效和安全性。主要终点是根据疼痛强度数值评定量表（PI-NRS）的5天平均疼痛强度评分。目前尚无结果公布。CX-CX-是JazzPharmaceuticals的全资子公司Cavion正在开发一种T型钙通道（Cav3）抑制剂，用于神经性疼痛的潜在治疗，目前在临床Ⅱ期研究。基因治疗药物随着基因疗法的临床效益凸显及CRISPR基因编辑等技术的运用，基因治疗在疼痛管理中或许有很好的前景，目前已有多个基因疗法步入临床阶段，详见表2。表2：基因治疗药物详情XT-XT-是XaludTherapeutics开发的一种表达变体IL-10转基因的基于质粒的DNA疗法，结合一种提高质粒细胞内摄取的化合物，用于治疗神经性疼痛以及骨关节炎相关疼痛，目前在临床Ⅲ期研究中。年1月，一项治疗骨关节炎及相关疼痛的Ⅱ/Ⅲ期临床试验启动。年7月，计划在神经性疼痛方面开展Ⅰ期试验。重组人肝细胞生长因子裸质粒重组人肝细胞生长因子裸质粒（donaperminogeneseltoplasmid，VM）是由北京诺思兰德公司开发的由pCK载体和杂合肝细胞生长因子基因组成的一种裸质粒基因治疗药物。该药物可用于外周动脉缺血性疾病（PAD）、糖尿病周围神经病变（DPN），Ⅲ期临床试验在进行中；急性心肌梗死（CAD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的早期临床试验也在开展中。该药治疗严重肢体缺血（CLI）的Ⅱ期临床研究结果已发表，该研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂对照的设计，在中国9家研究中心随机共入组例CLI受试者，其中，高、中、低剂量组与安慰剂组各入组50例，试验观察期为天，主要终点指标为疼痛完全消失率及溃疡完全愈合率，并评价不良反应。结果显示：有效性方面，所有给药组与安慰剂组比较均具有显著的疼痛缓解（p0.05）；第天在不服用镇痛药前提下的静息痛完全消失率相比安慰剂组具有统计学差异（p0.05）；溃疡完全愈合率上，高剂量组达到66.67%，与安慰剂组的27.27%比较具有统计学差异（p=0.0）。安全性方面：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）以及注射部位局部反应的发生率上，给药组与安慰剂组之间无显著差异，未发生与试验药物相关的SAE。在已公布的同类型在研药品试验结果中，能够在CLI临床主要症状的静息痛完全消失率及溃疡完全愈合率上同时达到阳性结果的尚属首次。BrivoligideBrivoligide（AYX-1）是Adynxx公司研发的通过模仿EGR-1正常结合的基因组序列而阻断EGR-1功能的DNA诱饵。EGR1是手术或创伤时在脊髓和背根神经节中瞬时上调的转录因子。BrivoligideⅡ期临床试验结果（ADYX-）显示，此次临床试验评估了名接受单侧全膝关节置换术的受试者单剂量术前服用brivoligide的安全性和有效性，所有受试者术前也接受了标准围手术期疼痛管理。结果显示，虽然没能达到预定的7～28天步行疼痛减轻的主要临床终点，但在疼痛灾难化量表（PCS）评分为20或更高的受试者中，brivoligide给药组与安慰剂组相比，不仅恢复至轻度疼痛的时间缩短了26天（41天对比15天），而且对阿片类药物的使用量也减少了37%。基于这些结果，Adynxx计划启动Brivoligide的Ⅲ期临床试验。IONIS-PKKRxIONIS-PKKRx由IonisPharmaceuticals研发的抑制前激肽释放酶（PKK）产生的反义寡核苷酸，针对偏头痛在临床Ⅱ期研究，针对遗传性血管水肿（HAE）在临床Ⅰ期研究。在一项HAE临床试验中，IONIS-PKKRx和IONIS-PKK-LRx两款疗法降低了血浆PKK的活性水平，并显示出减少患者每月突破性发作（Breakthroughattacks）次数的效果（其中1例1型HAE患者获得完全缓解）。KLS-KLS-是KolonLifeScience正在开发的一种基因疗法，由两个表达三种转基因（AAV-hGAD65和AAV-hGDNF/hIL-10）的AAV载体组成，用于潜在的经椎间孔给药的神经性疼痛如腰骶神经根病的治疗。年3月，一项针对腰骶神经根病患者的Ⅰ/Ⅱa期试验启动。小结阿片类药物滥用在美国甚至全球产生了日益严重的公共卫生问题，但慢性疼痛的管理仍存在较多未满足的临床需求，这也促使药物研发者纷纷探索镇痛的新方向。规避阿片类镇痛药物的毒性和成瘾性是靶向阿片受体药物研发的方向，其他新靶点如神经生长因子、离子通道尤其是钠离子通道及其亚型，已有新分子实体药物进入临床后期，但也存在诸多缺陷，如NGF抗体药物Tanezumab和Fasinumab会导致骨关节副作用RPOA，离子通道类药物的选择性及疗效尚有待验证。近年来，一些新疗法如基因治疗、反义寡核苷酸药物进入临床，针对慢性疼痛显示了较好的疗效，其应用前景值得期待。本文其它内容请见《全球药物创新快讯》1年第1期（总第期）。

1.SYu,RLiu,GZhaoetal.ThePrevalenceandBurdenofPrimaryHeadachesinChina:APopulation-BasedDoor-to-DoorSurvey，HeadachetheJournalofHeadFacePain,,52(4):-.

2.于瑞河,戚微岩,刘晨,高新梅,徐寒梅.离子通道类镇痛药物作用机制及研究进展.药学进展,,44(01):56-65.

3.ClarivateAnalyticsIntegrity数据库，检索日期：1年1月11日.

4.ClarivateAnalyticsCortellis数据库，检索日期：1年1月11日.

5.药渡数据库，检索日期：1年1月11日.

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