重点精讲药理学之人工合成的抗菌药连
2017-4-1 来源：不详 浏览次数：次年
11月10日
第六章药理学
第三十三节人工合成的抗菌药
第三十三节人工合成的抗菌药一、喹诺酮类
(一)第三代喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用及不良反应(★★★)
1.抗菌作用属广谱杀菌药。90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了原有氟喹诺酮类对革兰阴性菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用;特别是提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性，并显示出良好的临床效果。但是，对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的杀灭作用为最强。
2.作用机制DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的重要靶点，药物与酶结合形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，并抑制酶的切口活性和封口活性，从而抑制细菌DNA复制而达到杀菌作用。拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松驰超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在DNA复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制。
3.临床应用氟喹诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药等特点。临床用于泌尿生殖道感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。对于其他抗菌药物无效的儿童重症感染，可选用氟喹诺酮类;囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时，应选用环丙沙星。
4.不良反应
(1)胃肠道反应：可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。
(2)中枢神经系统毒性：轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。氟罗沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。
(3)光敏反应：表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星诱发的光敏反应最常见。其他药物光敏反应的发生率为依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星。
(4)心脏毒性：罕见但后果严重。可见Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速、室颤等。TdP临床发生率为司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。
(5)软骨损害：多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨;临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。其他不良反应包括跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应等。
二、磺胺类
(一)抗菌作用、作用机制及临床应用
1.抗菌作用对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属;也对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。但是对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。
2.作用机制磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。PABA与二氢蝶酸合酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上，使用磺胺药时，应首剂加倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，它们均可减弱磺胺药的抗菌作用。
磺胺类抗菌谱：二菌一体和一虫，外加结核与麻风。说明：二菌指细菌和放线菌，一体指衣原体，一虫指疟原虫。磺胺类不良反应预防：碱化尿液多饮水，定期检查尿常规。
3.临床应用
(1)磺胺嘧啶预防流行性脑脊髓膜炎、治疗普通型流行性脑脊髓膜炎、治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。
(2)磺胺甲噁唑可用于流行性脑脊髓膜炎的预防、适用于大肠埃希菌等敏感菌诱发的泌尿道感染。
(3)柳氮磺吡啶临床治疗溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、牛皮癖性关节炎、肠道或泌尿生殖道感染所致的反应性关节炎;与甲氨蝶呤合用治疗类风湿性关节炎。
(4)磺胺米隆适用于烧伤或大面积创伤后的创面感染，并能提高植皮的成功率。
(5)磺胺吡啶银临床用于预防和治疗Ⅱ度、Ⅲ度烧伤或烫伤的创面感染，并可促进创面干燥、结痂及愈合。
(6)磺胺醋酰适于眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和结膜炎。
三、其他类
(一)甲氧苄啶的抗菌作用、作用机制及临床应用
甲氧苄啶(TMP)是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑(SMZ)相似，属抑菌药;抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药;常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。
复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近;合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。复方新诺临床明用于大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染;肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎;霍乱弧菌引起的霍乱;伤寒沙门菌引起的伤寒;志贺菌属引起的肠道感染;卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。
(二)甲硝唑的抗菌作用、作用机制及临床应用
分子中的硝基在细胞内元氧环境中被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巳滋养体以及破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。甲硝瞠对需氧菌或兼性需氧菌无效。临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的消化性损瘤以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。
经典习题1.喹诺酮类
A.抑制细菌细胞壁合成
B.抑制细菌二氢叶酸还原酶
C.抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶
D.抑制细菌蛋白质合成
E.抑制细菌DNA合成
答案：E
考点：喹诺酮类的作用机制
解析：喹诺酮类药物可以作用于DNA回旋酶的A亚基，通过形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用，故选E。
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