针刺促进脊髓损伤后神经功能恢复的机制及相
2018-5-15 来源：不详 浏览次数：次本文摘自《中国康复理论与实践》年6月第23卷第6期
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针刺促进脊髓损伤后神经功能恢复的机制及相关信号通路的作用
李华南张海明顾兵原琴琴闵友江
[摘要]本文介绍针刺促进脊髓损伤后神经功能恢复的主要生物学机制，包括抑制炎症反应和氧化应激，减轻神经病理性疼痛，增加神经营养活性物质，调节细胞生存/凋亡基因和神经再生信号通路。
[关键词]脊髓损伤；针刺；神经功能；氧化应激；神经病理性疼痛；凋亡；信号通路；综述
脊髓损伤后出现运动、感觉等神经功能障碍，重者甚至危及生命。原发性脊髓损伤后数小时到数天内将启动一系列细胞和分子水平的生化级联反应，导致组织缺血、细胞死亡、轴突脱髓鞘以及胶质瘢痕形成等继发性损伤，从而进一步损害残存的神经功能。大多数脊髓损伤患者发生多种并发症，如膀胱和肠道功能障碍、慢性疼痛、自主神经功能障碍等。脊髓损伤后神经功能恢复一直是脊柱外科和神经科学研究的热点和难点。针刺作为传统康复手段，具有操作方便、经济安全、效果明显等优点，对有效防治各类并发症、促进脊髓损伤后神经功能的恢复、提高患者临床疗效和生活质量有重要作用[1-2]。本文就针刺促进脊髓损伤后神经功能恢复的机制研究进行综述，以期为临床针刺治疗脊髓损伤提供理论指导。
1针刺治疗脊髓损伤的研究概况
1.1祖国医学对脊髓损伤的认识
脊髓损伤在祖国医学中大致属“体惰”“痿证”等范畴，相关记载最早见于《内经》[3]。如《灵枢?寒热病》曰：“若有所惰坠，四肢懈惰不收，名曰体惰”，而《素问?痿论篇》中描述的五藏致痿与神经受损所致机体功能失调的症状类似。明?赵献可《医贯?中风论》[4]中“又有一等人，身半以上俱无恙如平人，身半以下，软弱麻痹，小便或涩或自遗”，与脊髓损伤后下肢或四肢肌肉松弛、萎缩无力、自主运动消失或减弱等症状相似。《难经?二十八难》[5]云：“督脉者，起于下极之俞，并于脊里，上至风府，入属于脑”，与现代医学脊髓的解剖相同。《素问?骨空论篇》曰：“督脉为病，脊强反折”，督脉受损主要表现为腰脊强痛、头重头痛和神志病，与脊髓生理病理功能相似。《素问?缪刺论》云：“人有所惰坠，恶血留内而不去”，瘀血阻滞督脉致气机不畅，血不养筋，四肢不用。督脉为阳脉之海，调节全身阳经经气，久则肾阳不足，故总体治疗当以疏通督脉、温肾壮阳、活血化瘀为上。
1.2临床治疗概况
针刺刺激人体相关腧穴，激发经络之气，协调阴阳，激发人体自身潜力，发挥整体调节作用。针刺治疗痿蹩源远流长。《灵枢?热病论》载：“偏枯……巨针取之，益其不足，损其有余，乃可复边”。《素问?痿论》言“治痿独取阳明”，针刺治疗脊髓损伤取穴以督脉配合夹脊和足阳明经为主。随着后世医家的不断实践，针刺疗法在治疗脊髓原发性损伤和防治继发性损伤上疗效逐渐得到公认。大量研究表明，针刺不仅可改善患者肢体功能和减轻肌肉痉挛，而且在治疗神经源性膀胱[6]、肠功能紊乱及神经性疼痛[7]等脊髓损伤常见并发症和整体康复上有显著的优势[8-9]。有研究利用电针结合间歇性导尿方法治疗脊髓损伤后尿潴留，临床证明可有效减少残余尿量，增加排尿量，调节膀胱功能的平衡[10]。
2针刺促进脊髓损伤后神经功能恢复的机制
针刺可疏经活络，调节脏腑气血平衡，促进神经再生和功能恢复，明显提高脊髓损伤患者的生活质量，有效减少并发症[11]。
2.1抑制炎症反应和氧化应激
脊髓损伤包括原发性损伤和继发性损伤。继发性损伤是在脊髓损伤基础上出现的缺血缺氧、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、水肿等一系列组织反应，是可逆的。积极治疗以保护残存神经细胞是神经功能恢复的关键。
脊髓损伤后激活核转录因子kappaB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)，释放大量促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukine-1beta,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)，加重脊髓继发性损害，导致神经元的凋亡。针刺可有效抑制炎性细胞因子的表达、炎症反应和脂质过氧化，减轻自由基的氧化应激和兴奋性氨基酸毒性，抑制小胶质细胞的活化，减少一氧化氮和自由基，改善脊髓微环境[12-15]。
氧化应激是继发性脊髓损伤发生的重要机制之一，氧化/抗氧化酶系统在氧化应激机制中发挥重要作用。脂质过氧化可以通过影响轴突的髓鞘、神经元和胶质细胞膜而影响神经的传导。电针心腧、脾腧，能提高急性脊髓损伤模型大鼠超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)活性及降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量，从而降低自由基的损害，保护神经细胞，对损伤脊髓的修复有积极的治疗作用[16]。JuarezBecerril等[17]报道，针刺命门穴可调节抗氧化酶和呼吸酶的活性，减少氧化应激，促进运动功能的恢复，同时可保存脊髓组织的完整性。
综上，针刺通过调节损伤组织的炎性反应，减少氧化应激和自由基损伤，促进脊髓损伤后神经功能的恢复。
2.2减轻神经病理性疼痛
明?薛己《正体类要》[18]言：“肢体损于外，则气血伤于内，营卫有所不贯，脏腑由之不和”。督脉受损，脏腑气血痹阻，不通则痛，久则肾阳虚衰，肢体失去温煦出现痹痛难除。现代医学以手术和药物等手段为主治疗脊髓损伤后神经病理性疼痛疗效和预后较差[19]，而且会引起明显的副作用。中医针刺可明显减轻神经病理性疼痛，提高临床疗效[20-23]，是一个潜在的具有临床意义的辅助治疗疼痛策略。
耳针疗法可调制慢性脊髓损伤患者神经性疼痛[22]。由于肌肉运动不协调是产生疼痛的重要原因，而针刺“得气”使神经细胞间联络畅通，提高肌肉运动协同性，进而达到减轻乃至消除疼痛的目的[23]。针刺可通过一定时间内持续性机械刺激方式影响疼痛相关受体及其信号传导通路，主要包括阿片肽、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、腺苷等。通过调节各种神经递质，激活Ⅱ型和Ⅲ型肌肉传入神经纤维或Aδ纤维，释放内源性阿片类物质、神经递质和神经激素，阻断疼痛闸门[24]。
ATP与P2X4受体结合激活小胶质细胞，通过P2X4受体和脑源性神经营养因子(P2X4receptor/brain-derivedneurotrophicfactor,P2X4R/BDNF)信号通路使小胶质细胞和神经元产生疼痛信息联系，进而出现疼痛。针刺镇痛的部分机制是通过下调脊髓P2X3和P2X4受体的表达，抑制干扰素-γ的释放，降低脊髓细胞外信号调节激酶(extracellularregulatedproteinhnasel/2,ERK)1/2中P2X3受体的表达[25-26]；或通过抑制星形胶质细胞c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)激活，阻止ERK1/2-COX-2和ERK1/2-CREB-NK-1信号通路激活，产生镇痛效应[27-28]。
2.3增加神经营养活性物质
受损的中枢神经系统具有可塑性且可以再生，再生的速度和强度依赖于神经营养因子。脊髓损伤后改善神经再生的微环境，增加神经营养因子，有利于神经损伤修复[29]。
BDNF和神经营养因子-3(neurotrophin-3,NT-3)通过受体结合(BDNF与TrkB，NT-3与TrkC)启动如Ras-丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(phosphatei-dylinositol3kinase/serine-threoninekinase,PI3K/Akt)途径而发挥保护作用，提高机体内源性BDNF、NT-3的表达，促进神经功能恢复。针刺大椎、命门或水道、关元可上调脊髓损伤大鼠脊髓组织BDNF、NT-3的表达，提高脊髓损伤大鼠膀胱平滑肌的兴奋性，并影响TrkB受体的表达，消除尿潴留[30-31]。
胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)属于转化生长因子β超家族，是对运动神经元最有效的神经营养因子。GDNF不仅可改善受损部位的微环境，还可抑制细胞凋亡，促进神经元和神经胶质细胞的功能恢复，强烈对抗神经系统损伤。而电针可以增加乙酰胆碱酯酶的活性，上调GDNFmRNA的表达，促进脊髓前角运动神经元功能的恢复[32]。
针刺还可通过减少抑制神经生长的不利因素，改善再生微环境，促进轴突再生，重建神经功能。如生长相关蛋白-43(growthassociatedprotein-43,GAP-43)与神经元发育密切相关；而轴突生长抑制剂-A(Neuriteoutgrowthinhibitor-A,Nogo-A)蛋白则为抑制轴突再生神经因子。督脉电针上调GAP-43mRNA和抑制Nogo-A的表达，增加脊髓组织中神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)表达，促进轴突再生及突触重建，运动功能恢复优于减重步行训练[33-35]。p75神经营养素受体(p75neurotrophinreceptor,p75NTR)是NGF受体/TNF超家族中的一员，是介导细胞凋亡过程中重要的递质。p75NTR与其配体结合后，激活JNK信号级联反应，诱导神经细胞凋亡。督脉电针则可显著下调脊髓损伤后各时间点受损局部升高的p75NTR蛋白表达，保护受损脊髓[36]。
3相关的信号通路
脊髓损伤后出现的继发性损伤(炎症、细胞凋亡、脱髓鞘等)以及神经再生(细胞的增殖、分化等)过程为数条神经再生相关信号通路相互作用的结果。有效干预这些信号通路，抑制细胞凋亡、促进神经再生和功能恢复是可能的治疗策略[37]。目前明确与针刺治疗脊髓损伤后神经再生相关的信号通路主要有细胞凋亡信号通路和MAPK信号通路等。
3.1细胞凋亡信号通路
脊髓损伤后细胞凋亡造成脊髓神经传导通路中断，是脊髓损伤后继发性损伤重要的病理生理机制。抑制细胞凋亡信号通路可以有效降低脊髓损伤后细胞凋亡，阻止或减少继发性损害、促进神经再生和保护尚存神经。一般认为细胞凋亡存在三条主要通路：线粒体通路、内质网通路和死亡受体通路。各通路间相互联系，传导至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，共同调节细胞凋亡。针刺通过调控上述三条信号通路，阻断神经细胞的程序性凋亡过程，使原发损伤中幸存细胞继续存活，控制脊髓损伤的继发性损伤。
针刺秩边与水道穴可抑制促凋亡因子Bax、Bad的表达，促进抑凋亡因子Bcl-2的表达[38]，或下调死亡受体Fas、1型肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor1,TNFR1)表达而抑制细胞凋亡，保护神经细胞，修复脊髓损伤[39]。
细胞受损时线粒体膜的继发性损坏释放Caspase和细胞色素C(cytochromeC,CytC)激活细胞死亡程序。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的激活是细胞凋亡的标志，抑制Caspase-3的活性就可以减少细胞凋亡。相关实验表明，针刺可上调脊髓和血清TNF-α含量，显著增加p-Akt及磷酸化ERK(phosphorylatedERKl/2,p-ERK1/2)的表达，下调CytC和Caspase-3的表达，降低内质网跨膜蛋白肌醇酶1(inositol-requiringenzyme1,IRE1)的蛋白表达水平，升高抗凋亡因子，抑制内质网应激细胞凋亡，减轻继发性损伤，促进脊髓损伤的修复[40-43]。
3.2MAPK信号通路
MAPK是哺乳动物体内重要的信号转导通路之一，参与调控生物体内多种细胞应答和生理、病理过程，包括细胞的生长、增殖和分化。MAPK家族的成员包括ERK、JNK、p38等，由上游的各种蛋白激酶激活，将细胞外的各种刺激经过调节转录、翻译水平而传递到细胞内。MAPK信号通路的激活可能是各种致脊髓损伤病变因素的共同通路，抑制该通路激活为治疗脊髓损伤的有效途径。针刺抑制脊髓损伤后PI3K/Akt、p38MAPK/ERK信号通路的激活，下调Bax蛋白表达，上调Bcl-2抑制线粒体凋亡途径，减轻神经性疼痛[44-46]。
4小结
针刺疗法对脊髓损伤的治疗作用已经得到大量临床实践证明。针刺治疗脊髓损伤的机制是由一个多系统参与的复杂过程，许多证据表明针刺可通过减少炎症反应、氧化应激和神经细胞的凋亡，改善再生微环境等，有效促进神经功能的恢复。探讨针刺治疗脊髓损伤的机制，发挥中医针灸治疗的优势，解除脊髓损伤患者的痛苦，是临床医生和科研工作者今后的重要课题。随着神经生理学研究进展和分子生物学技术不断提高，针刺治疗脊髓损伤的作用机制将会得到进一步深入研究。
略
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