女性的视角更辩证脊髓损伤后神经再生的科研

导语

上一篇大致简略回顾了有关Nogo蛋白的研究在神经轴突再生与脊髓损伤修复领域引领风潮的历史。那个二十多年间不乏令人兴奋的基础研究进展，也点亮了脊髓损伤修复向临床转化的美好愿景。然而，事情终究没有一切都如人们所愿的那般顺理成章，一帆顺风。后Nogo时代，神经再生基础科研依旧在不断发展和进步，但脊髓损伤修复的有效临床转化却始终在黑暗中艰难前行。作为一个科研史系列科普文，若顺理成章续写后Nogo时代的新秀们所掀起的新浪潮，却不免太过一帆风顺。想到笔者所在的实验室，一个零零散散总共30余人的大组，男性的工作人员和学生全加起来居然也不到10人。于是乎，一拍脑袋，决定本期就写一写神经再生领域巾帼不让须眉的那些往事吧。

前一篇介绍以Nogo为代表的三种髓鞘来源的轴突再生抑制分子时，简要提到其中的MAG(MyelinAssociatedGlycoprotein)是在年被杭特大学MarieFilbin团队率先鉴定出来的，后来，也是由Filbin团队在年进一步证实MAG与Nogo一样，均要通过识别NgR受体来抑制神经纤维生长。接下来，我们要闪亮登场的女主角就是这位草根出生，在髓鞘生物学，神经再生和脊髓损伤修复领域做出过不朽成绩的女科学家MarieFilbin。

图1.Filbin团队发现MAG作为轴突再生的抑制分子及其抑制信号

MarieFilbin于年出生在北爱尔兰一个普通的糕点店店主之家。好在年少时北爱尔兰的动荡并未影响她的求学之路。Filbin在英国巴斯大学生物化学专业本科毕业后继续在肯特大学进行研究生训练，当时的研究对象主要是昆虫神经递质的受体。之后，Marie又辗转去到美国，先后在马里兰大学和约翰霍普金斯大学攻读博士学位。她博士期间一部分工作是比较分析正常和多发性侧索硬化症（multiplesclerosis）的大脑组织中糖蛋白。其间，MarieFilbin找到一个名为P0的髓鞘蛋白，并验证其作为一种粘附分子在外周神经系统髓鞘组装过程中发挥功能，相关结果同年在Nature杂志发表。年获得博士学位（35岁高龄哟，有志不在年高）后，MarieFilbin来到纽约的杭特学院（HunterCollege）开始了自己的独立的科学研究生涯。

上世纪90年代，在Schwab研究组率先提出中枢神经系统中存在髓鞘相关的轴突生长抑制因子的假说之后，该领域大多数科研人员开始投身于寻找髓鞘蛋白抑制因子的十年潮流之中。Filbin自带髓鞘生物学研究背景，当然也迅速进入了这一研究领域。Filbin在轴突再生的髓鞘生物学研究领域的成绩我们之前已经两次提及，此处无须重复，下面着重要介绍的是她在轴突再生领域另一个方向上更加独立和有影响的研究。

回到上个世纪90年代，随着Schwab研究组先后重磅推出NI-35，NI-以及其抗体IN-1在轴突再生和脊髓损伤修复研究中引起的强烈反响，普遍且压倒性的观点都倾向认为中枢神经系统神经纤维再生能力低下的原因应归结于损伤微环境中存在的某种（些）抑制物质。Filbin在积极寻找全新“抑制分子”的同时，也在冷静地分析和思考一些数据。例如：80年代著名的移植实验表明大鼠中枢神经系统的神经纤维能在外周神经移植物中长距离生长，除此之外也有观察表明，并非所有类型的神经纤维均能有效长入，而且不同类型的神经纤维在损伤后长入外周移植物的距离并不一致。另外，髓鞘蛋白仅对成体神经元表现特异的神经纤维生长抑制作用，然而，无论是体外培养或是移植到体内的胚胎期神经元，其神经纤维的生长并不受髓鞘蛋白的抑制。这些结果强烈暗示Filbin：成体中枢神经系统的轴突再生能力低下，是否除了神经轴突所面对的创伤微环境有抑制因素存在之外，成体神经纤维本身应对损伤的再生修复机制和能力是否原本就存在差异呢？此外，随着发育的完成，神经元是否在逐渐成熟的过程中慢慢丢掉或失活掉了一些促进再生的内在机制呢？

Filbin应该是早期在轴突再生研究领域为数较少的既思考了外在因素对轴突再生的影响又反思过神经元内在再生机制的改变对轴突再生所起作用的神经生物学家，令人佩服的是她也是少数在内因外素两方面研究中均有建设性成果产出的科研团队领导。年，Filbin团队在Neuron杂志发表文章率先揭示轴突再生能力随着发育进行逐渐丧失的原因之一在于胞内cAMP水平的降低。他们的结果显示新生乳鼠DRG神经元胞内cAMP水平明显较出生后5天的DRG神经元高，这些细胞在体外培养时轴突生长不受髓鞘蛋白的抑制，而当敲降其cAMP下游的效应蛋白PKA（即蛋白激酶A）后，新生鼠DRG神经纤维的生长与出生5天的DRG神经纤维一样，明显受到髓鞘蛋白的抑制，证实抹平内在机制的差异优势后，早期神经元对髓鞘蛋白抑制作用的豁免也消失了。随后，他们继续证实cAMP信号的激活可以有效促进脊髓损伤后感觉神经元轴突的再生。

上述研究结果一经发表便引起同行的广泛