文献分享细胞移植治疗脊髓损伤

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大家好，今天为大家分享一篇年发表在NATURENEUROSCIENCE上的文章“Celltransplantationtherapyforspinalcordinjury”。该综述由哥伦比亚大学Tetzlaff,W团队完成。在这篇综述中，介绍了5种最常见的被认为是促进脊髓损伤后功能改善的细胞移植机制:神经保护、免疫调节、轴突再生、神经传导和髓磷脂再生。对细胞移植机制的研究为进一步推进用于脊髓修复的细胞移植策略提供了理论基础。

背景介绍

脊髓损伤可导致严重的运动、感觉和神经功能障碍。目前尚无有效治疗脊髓损伤的方法。雪旺细胞、神经干细胞（NSPC）、嗅鞘细胞（OEC）、少突胶质前体细胞和间充质干细胞（MSC）的移植被认为是治疗脊髓损伤的潜在方法。然而，对于这些个体细胞类型促进修复和功能改善的机制知之甚少。五种最常见的机制包括神经保护、免疫调节、轴突再生、神经传导和髓磷脂再生。更好的理解机制,对这些细胞促进脊髓损伤后功能的改进,以及对实现脊髓损伤障碍的有效治疗和脊髓损伤建模有重要的意义。同时，对于机制的掌握能促进细胞移植成为一种可行的临床选择，并寻找更加有针对性的脊髓损伤治疗方法。

候选细胞类型

雪旺细胞是外周神经系统的髓鞘胶质细胞;它能引导周围神经损伤后的轴突再生。

神经干细胞和前体细胞是多功能干细胞，通常作为神经球生长，在体外可分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质前体细胞。

嗅鞘细胞是支持嗅觉受体轴突生长进入嗅球的胶质细胞。

骨髓间充质干细胞是在包括骨髓在内的许多组织中发现的多功能干细胞。

用于移植的细胞可以从成人来源和胚胎来源、诱导多能干细胞以及潜在的通过直接转化技术产生。移植细胞的种类、年龄、来源、培养条件和协同处理等方面往往有所不同(表1)。

表1细胞来源及相应机理

移植细胞的作用机制

1.神经保护

脊髓的原发性创伤引发复杂的继发性损伤(图1)。细胞移植后功能改善的一个潜在机制是神经保护：减轻继发性损伤以保护组织。与对照组相比，当细胞移植组的损伤部位附近有更多“保留”(外观正常)的组织时，神经保护被认为是潜在机制。移植细胞介导的神经保护机制是分泌营养因子和细胞因子等生物活性分子。许多细胞类型，包括MSCs、NSPC和雪旺细胞，都有能力在体外分泌营养因子和细胞因子，或在移植后增加这些因子含量。这些生物活性因子能潜在地增强宿主细胞存活、调节胶质细胞增生、调节炎症、改善血管再生。

图1脊髓损伤的病理生理学

2.免疫调节

许多修复机制依赖于炎症的有益方面，然而炎症的某些方面会对未受损的组织造成损害。巨噬细胞和潜在的小胶质细胞表型分离为神经毒性、促炎M1和免疫调节M2亚群，后者分泌促进轴突生长和增强再髓鞘形成的因子，最能说明炎症的复杂性。细胞移植可以通过免疫调节，通过减轻有害的炎症或刺激有益的炎症来发挥作用。移植细胞是否直接改变炎症反应与假定的神经保护机制相混淆；移植细胞可能通过抑制组织损伤间接改变炎症。脊髓损伤后3或7d移植的MSCs也可以通过提高抗炎水平和降低促炎细胞因子水平来改变损伤后的免疫响应。NSPC也可表达和分泌许多可以调节炎症的因子。

3.轴突再生

脊髓损伤后导致功能障碍的主要原因是中枢神经系统功能连接的中断。因此，一个主要的目标是促进轴突的再生和可塑性。脊髓损伤，特别是在轴突切断后轴突生长的主要障碍包括损伤部位周围瘢痕的形成、中枢神经髓鞘和成年哺乳动物中枢神经元生长能力的下降。人体除了在损伤部位周围形成疤痕外，脊髓损伤部位还可能包含充满细胞外液的空洞，这种液体缺乏轴突生长的基质，但大多数这样的部位也含有组织隔，它可以作为一个桥梁，可能是移植细胞整合和轴突生长的重要附着部位。

细胞移植促进轴突生长的最成熟机制是通过在损伤部位形成桥（图2a）。我们将这种桥定义为由移植细胞组成的多细胞结构，它穿过病变部位(喙部至尾部)，并提供轴突生长的基质。研究表明，细胞桥接可导致轴突再生，这是典型的宿主轴突与桥内移植细胞的联系。雪旺细胞、OECs、NSPCs和MSCs可在脊髓损伤后形成桥，导致轴突再生。桥通常可通过将细胞与生物材料、或营养因子结合来强化。

细胞移植促进轴突生长的另一种机制是通过改变星形胶质细胞对损伤的反应。神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性反应性星形胶质细胞是轴突生长的不利底物，当星形胶质细胞靠近损伤部位时可分泌生长抑制分子。研究表明细胞移植可以在某种程度上改变星形胶质细胞增生，促进轴突再生。再生轴突与移植细胞和GFPA阳性星形胶质细胞突起一起在基板隧道内生长，轴突再生的程度与桥内星形胶质细胞突起的数量相关。

图2脊髓损伤后细胞移植后神经元连接的修复

4.神经传导

脊髓损伤后的另一种重新连接节段的方法是通过神经元中继的形成。当移植细胞与宿主神经元具有神经元分化、存活、轴突生长和突触形成的能力时，可以在下降的轴突与新分化的移植神经元之间形成中继电路(图2b)。一项研究中表明，细胞被嵌入一个纤维蛋白基质中，以帮助细胞在一个完整的横切部位内保留，基质中含有由10个营养因子和蛋白酶抑制剂组成的混合物，以支持细胞生存和血管生长。在完全横断后2周移植时，宿主轴突与新分化的神经元产生突触，大量轴突向损伤部位的喙部或尾部延伸。该方法导致了显著的后肢功能改善：与对照组相比，移植鼠后肢的每个关节都有了运动。

5.髓鞘再生

脊髓损伤后早期髓磷脂的丢失在啮齿类动物和人类身上都可以观察到。在啮齿动物、非人灵长类动物和人类中，髓磷脂丢失的同时，少突胶质细胞凋亡发生在脊髓损伤后数周内。替换丢失的少突胶质细胞和髓磷脂可以改善传导，并可能保护轴突免受损伤。髓鞘再生，即移植细胞在失去髓鞘的轴突周围产生髓鞘的过程，已被视为脊髓损伤后增强恢复的机制(图3)。移植雪旺细胞、OPCs或NSPC能产生少突胶质细胞，可促进脊髓损伤后髓鞘再生。移植的雪旺细胞可使轴突形成髓鞘，并增强内源性雪旺细胞髓鞘形成。

图3少突胶质细胞来源的髓鞘与细胞的再生

总结

该综述介绍了五种最常见的机制：神经保护、免疫调节、轴突再生、神经传导和髓磷脂再生。更好解释、理解机制，对细胞移植促进脊髓损伤后功能的改进,以及对实现脊髓损伤障碍的有效治疗和脊髓损伤建模，有重要的意义。同时，通过更精确的人体SCI建模和严格的解释，可以进一步推进用于脊髓修复的细胞移植策略。

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