mRNA疫苗背后的故事从不被看好的想法

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位于美国密歇根州的一个足球场大小的“freezerfarm”，用于储存COVID-19疫苗。辉瑞公司的疫苗需要约-70摄氏度低温储存（图源：JeremyDavidson/Pfizer）在世界最大的制药公司之一辉瑞的一个生产车间里，一个不起眼的金属罐里储存着一些液体。许多人都希望，这些液体能够把世界从COVID-19中拯救出来。这个容器没有什么特别之处，唯一特别的是，它里面装的东西可能是世界上第一剂COVID-19疫苗。为了实现他们的雄心壮志，拥有年历史的世界强巨头辉瑞公司投入了数十亿美元。辉瑞的一个年轻的竞争对手位于23英里外的马萨诸塞州剑桥市，他们也为自己的梦想付出了巨大的努力。Moderna是一家成立了仅仅10年的生物技术公司，市值已经高达数十亿美元，他们还没有获批进入市场的产品。该公司正在全速研发自己的疫苗，它新建的制药厂正在招聘更多的工人。他们不光希望创造历史，也希望能够赚一笔大钱。在很多方面，这些公司和它们的领导人都有不一样的地方。辉瑞与一家鲜为人知的德国生物技术公司BioNTech合作，为了达到外界的预期，大部分时间都在苦苦挣扎。Moderna公司发布的一系列乐观的新闻稿、股票价格的飞涨以及一轮轮惊人的融资，几乎和它的科学成果一样多。（图源：ALEXHOGAN/STAT）在争夺“世界第一”的竞争中，双方都很清楚对方的存在。但是，两家公司的共同点可能比它们之间的差异更多：两家公司都寄希望于一种技术，这种技术长期以来被寄予厚望，但到目前为止遇到了不少的障碍。mRNA（信使RNA）技术可以指导细胞生产蛋白质，它给股市带来了数十亿美元的投资，点燃了人们的希望。这项技术的突破或许可以让人类社会从数月的恐惧中恢复正常。特朗普总统经常提及这两家公司的名字。辉瑞于周一公布了非常积极的初步数据，Moderna预计很快也将公布数据。这两家公司希望，这些初步的结果可以让他们的疫苗获得监管机构的紧急使用授权。（图源：ADOBE）全球约有12种处于临床试验后期的实验性疫苗，但只有辉瑞和Moderna公司的两种疫苗依赖于mRNA技术。几十年来，科学家们一直梦想着“私人定制”mRNA技术的无限可能。研究人员明白，mRNA是人体数万亿个细胞合成蛋白质的指导方针。他们理念是：通过对合成的mRNA进行精确的微调，并将其注射到人体中，人体的任何细胞都可以成为按需生产的蛋白药物工厂。但要将科学理论转化为现实的应用，这比许多人想象的要困难得多。尽管与传统疫苗生产相比，mRNA疫苗的生产相对简单和快速，但还没有一种mRNA疫苗或药物获得过监管机构的批准。即使是现在，当Moderna和辉瑞公司对约7.4万名志愿者测试疫苗时，许多专家仍质疑该技术是否已准备就绪。美国贝勒医学院（BaylorCollegeofMedicine）的NationalSchoolofTropicalMedicine院长、疫苗研究专家PeterHotez最近表示：“我担心创新会牺牲疫苗的实用性。”美国政府的OperationWarpSpeed计划为Moderna的疫苗研发提供了资金支持，并承诺，如果试验成功就采购辉瑞公司的疫苗，该计划“过于看重一种以前从未获得过许可的技术平台”。美国政府的OperationWarpSpeed计划不论mRNA疫苗能否成功，它们能够从科学家眼中的希望发展到临床试验阶段，甚至接近于被政府批准使用，背后都是许多人不懈奋斗的故事。这个故事始于30年前，一位不知名的科学家拒绝放弃自己的梦想。在mRNA技术的价值达到数十亿美元之前，mRNA研究一直停滞不前。对于一位从事mRNA研究的匈牙利科学家来说，她的职业生涯似乎进入了死胡同。整个90年代，KatalinKarikó都在不停地收到来自各方的拒信。她计划用mRNA对抗疾病的工作无法获得政府和公司的拨款，她甚至无法得到同事的支持。理论上，这一切都说得通。人体依赖数以百万计的蛋白质来维持自身的生存，mRNA会告诉细胞，应该制造哪些蛋白质。如果你能设计出独特的mRNA，从理论上讲，你就能利用这个过程制造出你想要的任何蛋白质：包括预防感染的疫苗，逆转罕见疾病的酶，或者是可修复心脏的生长因子。年，美国威斯康星大学（UniversityofWisconsin）的研究人员成功在小鼠身上证明了mRNA技术的可行性，而KatalinKarikó想要更进一步。年发表在Science上的论文证实，直接向小鼠体内注射的mRNA或DNA可以表达为蛋白质KatalinKarikó知道，问题在于mRNA非常脆弱，这意味着它很可能在到达靶细胞之前就被摧毁了。更糟的是，这可能会引发免疫反应，从而对患者的健康构成威胁。这是一个真正的障碍，但Katalin确信她可以解决这个问题——很少有人能够像她一样自信。“我每天晚上都在工作，为了获得更多的经费，”Katalin回忆道。她为获得资金所做的努力总是得不到回报。年，在美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）任教六年后，Katalin惨遭降职。由于没有经费支持，老板觉得她在mRNA方面的工作没有必要继续下去了。她又回到了学术界的最底层。Katalin说，通常在那个时候，人们会选择离开学术界，另谋出路。年对于Katalin来说非常困难。她亲身体验到了癌症带来的恐慌，丈夫被困在匈牙利处理签证问题。她的职业生涯也处于危机之中。“我想去别的地方，或者做点别的事情，”Katalin说。“我觉得自己不够好，不够聪明。我只是需要做出更好的实验结果。”KatalinKarikó在位于美国宾西法尼亚的办公室里，现在是BioNTech公司负责mRNA工作的高级副总裁（图源：JessicaKourkounis/BostonGlobe）随着时间的推移，更好的实验结果出现了。经过十年的反复试验，KatalinKarikó和她在宾夕法尼亚大学的合作者DrewWeissman发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法。免疫学家DrewWeissman拥有波士顿大学的MD和PhD学位。Katalin发现，应用mRNA技术最大的障碍是，合成的mRNA通常会导致免疫反应——我们的身体发现了入侵者，于是发动了反击。Katalin和Drew发现，解决的办法就像是给汽车换一个轮胎一样简单。每一条mRNA分子都是由四种核苷分子组成的。但在它被合成的过程中，mRNA的其中一个组分——就像汽车的一个未对齐的轮子，会向免疫系统发出信号。所以Katalin和Drew只是将其稍加修改，创造出一种新的mRNA分子，可以在不激发免疫防御的情况下潜入细胞。“这是一项重大的发现，”经常与之合作的宾大医学院助理教授NorbertPardi说。“Katalin和Drew发现，如果你把经过修饰的核苷加入到mRNA中，可以有一举两得的效果。”从年开始，陆续有一些研究报道了相关的发现。DrewWeissman说，这些发现一开始基本上没有引起注意，但它为处于低谷的mRNA研究提供了新的希望。这是mRNA技术向疫苗研发领域冲刺的发令枪。尽管KatalinKarikó和DrewWeissman的研究没有引起太多人的注意，但有两个关键人物注意到了他们——一位在美国，另一位在国外。在他们的帮助下，美国的Moderna公司和德国的BioNTech公司得以成立。多伦多人DerrickRossi是多伦多枫叶（MapleLeafs）冰球队的球迷。年，39岁的Derrick在美国斯坦福大学做博士后，研究干细胞生物学。他认为，KatalinKarikó和DrewWeissman的研究是开创性的，他们应该获得诺贝尔化学奖。“如果有一天人们问我，应该投票给谁，我会把他们放在最重要的位置，”他说。“这项发现将用于帮助全世界的人。”

DerrickRossi，Moderna公司的创始人之一。年，他结束了与该公司的关系（图源：SuzanneKreiter/TheBostonGlobe）

年，DerrickRossi在哈佛医学院担任助理教授，经营自己的实验室。他并没有想到，mRNA技术可以用于开发疫苗。他想知道，在mRNA技术的帮助下，能不能开发出胚胎干细胞的替代品。胚胎干细胞可以变成体内任何类型的细胞，有可能用于治疗一系列疾病，从帕金森症到脊髓损伤等。但是，使用胚胎干细胞进行研究已经引发了一场伦理风暴，因为它们是从废弃的胚胎中提取的。DerrickRossi认为，他可以避开这个争议。他用改良的mRNA分子来重编程体细胞，使其表现得像胚胎干细胞一样。他让实验室的一名博士后来研究这个想法。年，经过一年多的工作，这位博士后挥手示意Derrick到显微镜前。Derrick看到了一些不同寻常的东西：一个培养皿中充满了他希望创造的干细胞。Derrick兴奋地把结果告诉了他的同事TimothySpringer院士（哈佛医学院教授，生物技术企业家，加拿大盖德纳奖得主）。意识到这一技术的商业潜力后，Timothy联系了麻省理工学院教授，发明家RobertLanger院士。TimothySpringer院士（图源：ScottEisen/Bloomberg）年5月的一个下午，DerrickRossi和TimothySpringer来到RobertLanger的实验室。在两个小时的会议上以及随后几天发生的事情已经成为了传奇，其中包括一场内部矛盾的爆发。RobertLanger院士是生物技术领域的杰出人物，也是药物递送技术方面的专家。至少有家药品和医疗设备公司应用了他的专利。他办公室的墙上展示了获得的多个奖项，其中包括被视为“诺贝尔工程奖”的CharlesStarkDraperPrize。RobertLanger回忆说，他听到DerrickRossi描述修饰过的mRNA时，他意识到，这位年轻教授发现了比创造干细胞更重要的东西。RobertLanger认为，将mRNA隐藏起来，使其能够潜入细胞内生产蛋白质，这一技术的应用前景惊人，甚至可能拯救数百万人的生命。“我认为你可以做得更好，”RobertLanger对Derrick说，“我认为你可以制造新药物、新疫苗——什么都可以。”Robert回到家见到妻子时，他几乎无法抑制自己的兴奋。“这可能是历史上最成功的公司，”他记得自己曾这样告诉妻子，尽管当时公司还没有成立。三天后，DerrickRossi又向风险投资公司FlagshipVentures的领导们做了一次演讲。这家风险投资公司由企业家NoubarAfeyan创立并运营，已经参与创建了几十家生物技术公司。NoubarAfeyan和RobertLanger一样，对Derrick的发现非常感兴趣。在年Nature杂志的一篇文章中，NoubarAfeyan说，Derrick的创新“瞬间就吸引了人们的兴趣”。几个月后，DerrickRossi、RobertLanger、NoubarAfeyan和另一位哈佛大学的研究员成立了Moderna公司。“Moderna”是一个结合了修饰（modify）和RNA的新词。DerrickRossi称，TimothySpringer是第一个承诺投资的。在年Moderna的一篇新闻稿中，NoubarAfeyan说，该公司“有望与30多年前最早成立的生物技术公司相提并论——为制药工业界增加了一个全新的药物类别。”在该公司还没有生产出一款产品之前，Moderna就已经为每位创始人赚了数亿美元。与此同时，创始人之一的DerrickRossi的心中却充满了辛酸。在去年10月接受TheGlobe采访时，他指责RobertLanger和NoubarAfeyan表现得高高在上——他们认为，在遇到他们两人之前，Derrick并不了解mRNA技术的全部潜力。“这完全是胡说，”DerrickRossi说，他在年结束了与Moderna公司的合作关系。“我为他们感到尴尬。”Derrick说，他在风险投资公司FlagshipVentures做报告的时候提到，他的发现可能预示着新型药物的诞生。"成立Moderna是NoubarAfeyan将FlagshipVentures变成大公司的途径，而他却说这完全是他自己的想法。”Moderna公司主席Noubar最近称赞说，Derrick推动了几位宾夕法尼亚大学科学家的工作。但是，他说，这只促使自己和RobertLanger向他提出了一个问题：你能想到，这种分子可以在体内制造任何你想要的东西吗？Robert则表示，Derrick取得了重要的发现，但几乎完全集中在有关干细胞的事情上。

多产的发明家、麻省理工学院生物医学工程教授RobertLanger是Moderna公司的联合创始人（图源：PatGreenhouse/THEBOSTONGLOBE）

不仅在成立后矛盾不断的Moderna公司，其他科学家也发现了mRNA技术革命性的潜力。在莱茵河岸的德国城市美因茨，一对夫妻研究人员组建了另一家新公司，他们也看到了这项技术的巨大潜力，尽管成立的时候，开发传染性疾病的疫苗并不是他们的首要目标。UgurSahin是土耳其人，他父亲在德国科隆（Cologne）的福特工厂工作。他的妻子?zlemTüreci小时候曾跟随身为外科医院工作。她和Ugur于医院工作时认识。这对夫妇对免疫疗法一直很感兴趣，这种疗法利用免疫系统来对抗癌症，已经成为近几十年来医学上最令人兴奋的创新之一。他们对个性化疫苗的研究特别感到好奇，这种疫苗可以教会人体的免疫系统消灭癌细胞。他们都首先把自己看成是科学家，但也是企业家。共同创立了一家生物技术公司后，这对夫妇说服了曾投资过他们的孪生兄弟ThomasStrungmann和AndreasStrungmann，成立了一家新的公司，开发基于mRNA技术的癌症疫苗。这就是BioNTech，美国总部在波士顿。UgurSahin担任首席执行官，他的妻子?zlemTüreci担任首席医疗官。“我们是mRNA技术的领导者之一，但不认为自己是一家mRNA公司，”Ugur说，他也是美因茨大学医学中心的教授。“我们认为自己是一家免疫治疗公司。”和Moderna公司一样，BioNTech授权的技术也是由美国宾夕法尼亚的科学家KatalinKarikó和DrewWeissman开发的，他们的工作长期被人所忽视。年，BioNTech公司聘请Katalin担任高级副总裁，以监督其mRNA技术的工作。但在最初几年，这两家生物技术公司的运作方式截然不同。年，新上任的首席执行官体现出Moderna众所周知的“急性子”。StephaneBancel是生命科学领域一颗冉冉升起的新星，他是一位拥有哈佛MBA学位的化学工程师，以商人而非科学家的身份而闻名。年，年仅34岁的他成为法国诊断公司BioMérieux的首席执行官，但四年后被挖到了Moderna公司。年，Moderna公司宣布，尽管距离在人体上进行试验还有数年时间，但已经从风险投资公司那里筹集了0万美元，这一消息引起了轰动。四个月后，英国制药巨头阿斯利康同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得几十种尚未问世的mRNA药物的开发权。在办公室里的StephaneBancel，Moderna公司的CEO（图源：AramBoghosian）这家生物技术公司没有发表过任何文章，也没有公开过一丝一毫的数据。然而，它却在某种程度上让投资者和跨国制药商们相信，它的科学发现和专业知识注定会改变世界。在Stephane的领导下，Moderna公司将在未来五年内筹集超过10亿美元的投资。（图源：NASDAQ）人们对Moderna公司的期望，以及该公司在年上市前筹集的20多亿美元的资金，要求他们要创造出一批可以安全反复使用的mRNA药物。但在聚光灯背后，Moderna公司的科学家们遇到了一个熟悉的问题：在动物实验中，他们使用的mRNA剂量会引发危险的免疫反应，而低剂量的疗效太弱。Moderna必须调整策略。如果重复注射mRNA的毒性太大，无法在人体上进行测试，公司将不得不依赖于只需注射一两次就能显示效果的药物。渐渐地，这家自称“颠覆者”的生物技术公司变成了一家疫苗公司，他们暂时搁置了实验性药物，进入了不被制药行业看好的新领域。与此同时，BioNTech公司获得的