力学性能匹配的脱细胞脊髓生物支架促进脊髓

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研究内容简介

组织工程技术是修复脊髓损伤的新策略之一，但同时兼具合适力学性能可对抗损伤后瘢痕收缩特质以及促神经发生效果的生物支架材料尚待开发。本文首次报道了一种利用静电纺丝技术增强力学性能的脱细胞脊髓支架用于实现脊髓损伤后植入部位原位神经组织工程修复的目标。利用化学抽提法去除成体大鼠脊髓组织中的细胞成分后，经蛋白组学分析显示脱细胞技术保留成体脊髓中众多的促再生性的细胞外基质，而硫酸软骨素蛋白多糖及髓鞘相关蛋白等抑制性成分则大部分被去除。在此基础上，利用静电纺丝技术将聚乳酸-聚羟基乙酸（PLGA）涂布到脱细胞脊髓外表面形成高分子聚合物薄层，以此构建电纺PLGA脱细胞脊髓支架材料（PLGA-DSC）。脱细胞脊髓基质具有优良的细胞相容性并促进神经干细胞（NSCs）向神经元分化，此促神经发生的特质也被蛋白组学分析所证实。将PLGA-DSC植入大鼠全横断脊髓损伤区后，PLGA外壳对细胞的不通透性及力学性能可显著地减少α-SMA阳性肌成纤维细胞侵入脱细胞脊髓支架内，并防止其分泌致密性的胶原纤维，从而使脱细胞脊髓支架在脊髓损伤区恶劣微环境中仍然能保持促神经发生的特性（图1）。

图1.PLGA-DSC可减少α-SMA阳性肌成纤维细胞在DSC基质中的聚集，防止材料被纤维瘢痕挤压而坍缩并降低致密性胶原纤维在材料内部沉积。

结果显示，大量内源性NSCs可以定向迁移并定植在PLGA-DSC植入区。尤其值得注意的是，利用核苷类似物EdU在损伤早期标记增殖细胞，结果发现，大部分增殖细胞在DSC基质环境中分化为Tuj-1阳性的神经元（68%）而非星形胶质细胞，表明PLGA-DSC材料可显著地促进成年哺乳类脊髓损伤后的神经元发生（图2）。然而，DSC基质这种促神经元发生的特性有赖于PLGA外壳的保护。例如，在无PLGA外壳的DSC支架移植组，由于大量肌成纤维细胞的浸润，DSC支架失去了促神经发生的特性，表现为明显减少的NSCs迁移与定植以及神经纤维的长入，取而代之的是以致密性胶原为特征的纤维瘢痕组织。

图2.PLGA-DSC基质具有显著的促神经元发生特性。蛋白组学分析提示在神经发生相关正性和负性调控蛋白比例方面，DSC与胚胎脊髓组织（ESC）相似，而与成体脊髓组织截然相反(SC)。这次促神经发生的基质成分可显著地促进体外培养的NSCs以及植入到损伤脊髓后内源性的NSCs分化为神经元。

除此以外，PLGA-DSC的免疫源性很低，植入到脊髓后还能促进M1型巨噬细胞（促炎型）向M2型巨噬细胞（促再生型）转变。这些因素综合在一起，使得PLGA-DSC最终能更好地促进脊髓损伤后结构与功能的修复。PLGA-DSC这种对抗纤维瘢痕收缩，调控微环境，促内源性神经发生的特质使其成为具有前景的脊髓损伤修复用新材料（图3）。

图3.本研究的主要方法与结果模式图。

本研究强调了生物支架材料力学性能对于维持再生微环境的重要性，对构建与损伤病理组织中力学性能匹配的生物材料具有指导意义。论文第一作者为中山大学中山医学院马瑗锾副研究员，中山大学中山医学院曾湘研究员为该文章的通讯作者。

课题组简介

中山大学中山医学院曾湘研究员：中山大学医学博士,哈佛医学院博士后。主要从事干细胞与组织工程技术修复中枢神经系统损伤的研究，以及生物材料与生物技术临床转化研究。在Biomaterials,AdvancedScience,Bioactivematerials等SCI学术期刊发表论文30余篇，累计他引，H因子=20;以及Springer出版专著3篇。兼任中国解剖学会青年工作委员会委员，医院学会神经再生与修复专业委员会委员，国家自然科学基金评议专家、英国研究与创新署医学研究委员特邀评委、广东省科学技术厅科技咨询专家；Biomaterials,BioactiveMaterials,JNeuroinflammation,StemCellsTranslationalMedicine,MolecularNeurobiology，Neurospine等20多个国际期刊的编辑或审稿人。研究工作获AANS/CNS颁发的Mayfield奖励及广东省科学技术奖励二等奖。

基金资助

该研究得到了国家自然科学基金委重大项目（、），青年项目（、），广东省自然科学基金（A050562、A、A），广东省科技计划项目（B），广州市健康协同重大专项（04020221）及中央高校青年教师基本科研业务费（19ykpy、20ykpy）的支持。

论文信息

Paperinformation

Yuan-HuanMa,Hui-JuanShi,Qing-ShuaiWei,Qing-WenDeng,Jia-HuiSun,ZhouLiu,Bi-QinLai,GeLi,YingDing,Wan-TingNiu,Yuan-ShanZeng,XiangZeng*.Developingamechanicallymatcheddecellularizedspinalcordscaffoldfortheinsitumatrix-basedneuralrepairofspinalcordinjury.Biomaterials,,.